Quando Claire Hastie adoeceu em março do ano passado, ela reagiu da maneira que normalmente faria a uma doença menor: ela tentou ignorá-la. “Começou incrivelmente leve”, diz ela. “Eu normalmente não teria prestado atenção nisso.” Mas dentro de uma semana ela foi agravada. “Eu simplesmente nunca tinha me sentido tão mal assim antes. Eu senti como se tivesse um elefante sentado no meu peito.” Às vezes, ela ficava convencida de que iria morrer. Embora sua condição não seja tão opressora um ano depois, ela diz: “Nunca tive um dia sem sintomas desde então.” Hastie tem o que agora é chamado de Longa COVID: um distúrbio de longa duração que surge após a infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19.
Pesquisas com milhares de pessoas revelaram uma extensa lista de sintomas, como fadiga, tosse seca, falta de ar, dores de cabeça e musculares. Uma equipe liderada por Athena Akrami, neurocientista da University College London que há muito tempo estuda COVID-19, encontrou 205 sintomas em um estudo com mais de 3.500 pessoas. No sexto mês de doença, os mais comuns eram “fadiga, mal-estar pós-esforço e disfunção cognitiva”. Esses sintomas variam, e as pessoas muitas vezes passam por fases, de se sentirem melhor, antes de terem uma recaída.
Nos primeiros meses da pandemia, a ideia de que o vírus poderia causar uma condição crônica, foi deixada um pouco de lado, na luta desesperada para lidar com casos agudos. Mas Hastie logo percebeu que não era a única, a ter uma forma persistente da doença. Em maio de 2020, ela começou um grupo no Facebook para pessoas com a Longa COVID. Hoje, ela tem mais de 40.000 membros, e trabalha com grupos de pesquisa que estudam a doença, com Hastie às vezes aparecendo como co-autora de artigos.
Enquanto isso, a Longa COVID passou de uma curiosidade, rejeitada por muitos, a um reconhecido problema de saúde pública. Em janeiro, a Organização Mundial da Saúde revisou suas diretrizes para o tratamento da COVID-19, para incluir uma recomendação de que todos os pacientes deveriam ter acesso a cuidados de acompanhamento em caso de Longa COVID.
As agências de financiamento também estão prestando atenção. Em 23 de fevereiro, o National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos anunciou que gastaria US $ 1,15 bilhão ao longo de quatro anos em pesquisas sobre a Longa COVID, ao qual se refere como “sequela pós-aguda de COVID-19 (PASC)”. No Reino Unido, o National Institute for Health Research (NIHR) anunciou em fevereiro, que estava investindo £ 18,5 milhões (US $ 25,8 milhões) para financiar quatro estudos de Longa COVID, e no mês seguinte, lançou outra rodada de financiamento no valor de £ 20 milhões. O UK BioBank planeja enviar kits de autoteste a todos os seus 500.000 participantes, para que aqueles com anticorpos SARS-CoV-2, possam ser identificados e convidados para estudos adicionais.
Como o número de casos confirmados de COVID-19 chega a 170 milhões em todo o mundo, milhões de pessoas podem estar experimentando sintomas persistentes, e procurando respostas sobre sua saúde futura. Aqui, a Nature examina quatro das maiores questões que os cientistas estão investigando sobre a misteriosa condição conhecida como Longa COVID.
Quantas pessoas têm a Longa COVID e quem corre maior risco?
Há uma clareza crescente sobre a prevalência geral de Longa COVID, graças a uma série de pesquisas, mas é menos certo quem está em maior risco, e por que afeta apenas alguns. A maioria dos primeiros estudos de prevalência, analisou apenas pessoas que haviam sido hospitalizadas com COVID-19 aguda. Ani Nalbandian, cardiologista da Columbia University Irving Medical Center, em Nova York e seus colegas, reuniram nove desses estudos para uma revisão publicada em 22 de março. Eles descobriram que entre 32,6% e 87,4% dos pacientes, relataram pelo menos um sintoma que persiste após vários meses.
Mas a maioria das pessoas com COVID-19 nunca fica doente o suficiente para ser hospitalizada. A melhor maneira de avaliar a prevalência de Longa COVID é seguir um grupo representativo de pessoas com teste positivo para o vírus. O UK Office of National Statistics (ONS) fez exatamente isso, acompanhando mais de 20.000 pessoas com teste positivo desde abril de 2020.
Em suas análises mais recentes, publicadas em 1º de abril, a ONS descobriu que 13,7% ainda relatavam sintomas após pelo menos 12 semanas, ainda não há uma definição amplamente aceita de Longa COVID, mas a ONS considera que são sintomas de COVID-19 que duram mais de 4 semanas. “Acho que é a melhor estimativa até agora”, diz Akrami, que agora divide seu tempo de pesquisa entre seu foco original, neurociência e trabalho em Longa COVID.
Em outras palavras, mais de uma em cada 10 pessoas que foram infectadas com SARS-CoV-2, desenvolveram COVID prolongada. Se a prevalência no Reino Unido for aplicável em outros lugares, isso significa mais de 16 milhões de pessoas em todo o mundo com a doença. A condição parece ser mais comum em mulheres do que em homens. Em outra análise do ONS, 23% das mulheres e 19% dos homens ainda apresentavam sintomas, 5 semanas após a infecção. Isso é “impressionante”, diz Rachael Evans, uma cientista clínica da Universidade de Leicester, no Reino Unido. “Se você é homem e contrai COVID-19, é mais provável que você vá para o hospital e morra. No entanto, se você sobreviver, na verdade, são as mulheres que têm muito mais probabilidade de terem os sintomas contínuos.”
Também existe uma distribuição distinta por idade. De acordo com a ONS, Longa COVID é mais comum em pessoas de meia-idade: a prevalência foi de 25,6% em 5 semanas para aqueles entre 35 e 49 anos. É menos comum em pessoas mais jovens e mais velhas, embora Evans diga que a última descoberta se deve provavelmente ao “viés do sobrevivente”, porque muitos idosos que tiveram COVID-19 morreram.
E embora a Longa COVID seja mais raro em pessoas mais jovens, isso não significa que esteja ausente. Mesmo para crianças de 2 a 11 anos, a ONS estima que 9,8% daqueles com teste positivo para o vírus, ainda apresentam sintomas após pelo menos 5 semanas, reforçando a sugestão de outros estudos, de que as crianças podem adquirir a Longa COVID. No entanto, alguns profissionais médicos minimizam a ideia, diz Sammie Mcfarland, que fundou o grupo de apoio com sede no Reino Unido, Long Covid Kids. “Longa COVID em crianças não é provável. Os sintomas são minimizados.”
No entanto, a idade e o sexo são surpreendentemente poderosos para identificar pessoas em risco. Um artigo publicado em março, apresentou um modelo que previu com sucesso, se uma pessoa teria a Longa COVID usando apenas sua idade, seu sexo e o número de sintomas relatados na primeira semana. Ainda assim, muitas incertezas permanecem. Em particular, se cerca de 10% das pessoas infectadas com SARS-CoV-2 ficam com COVID prolongada, como sugerem os dados da ONS, por que esses 10%?
Qual é a biologia subjacente da Longa COVID?
Embora os pesquisadores tenham pesquisado exaustivamente os diversos sintomas da Longa COVID, não existe uma explicação clara para eles. “Precisamos que as pessoas examinem os mecanismos”, diz Hastie. Isso não será fácil: estudos têm mostrado que muitas pessoas com a Longa COVID têm problemas com múltiplos órgãos, sugerindo que se trata de um distúrbio multissistêmico.
Parece improvável que o próprio vírus ainda esteja funcionando, diz Evans. “A maioria dos estudos mostrou que depois de algumas semanas, você praticamente resolveu tudo, então duvido que seja uma consequência infecciosa.” No entanto, há evidências de que fragmentos do vírus, como moléculas de proteínas, podem persistir por meses, caso em que podem perturbar o corpo de alguma forma, mesmo que não possam infectar as células.
Outra possibilidade é que a Longa COVID seja causada pelo sistema imunológico enlouquecendo e atacando o resto do corpo. Em outras palavras, Longa COVID pode ser uma doença autoimune. “SARS-CoV-2 é como uma bomba nuclear em termos de sistema imunológico”, diz Steven Deeks, médico e pesquisador de doenças infecciosas da Universidade da Califórnia, em San Francisco. “Isso simplesmente explode tudo.” Algumas dessas mudanças podem perdurar, como foi visto na sequência de outras infecções virais. Ainda assim, é muito cedo para dizer qual hipótese é correta, e pode ser que cada uma seja verdadeira em pessoas diferentes: dados preliminares sugerem que a Longa COVID pode ser vários transtornos agrupados em um.
Alguns pesquisadores estão dando o próximo passo, na esperança de desvendar a biologia. O PHOSP-COVID recrutou mais de 1.000 pacientes no Reino Unido, e coletou amostras de sangue, para procurar evidências de inflamação, problemas cardiovasculares e outras alterações. Da mesma forma, Deeks ajudou a recrutar quase 300 pacientes COVID-19, que desde então foram acompanhados a cada 4 meses, e deram amostras de sangue e saliva.
“Temos um banco de espécimes enorme”, diz Deeks. “Estamos observando resultados inflamatórios, mudanças no sistema de coagulação, evidências de que o vírus persiste.” A equipe encontrou níveis alterados de citocinas, moléculas que ajudam a regular as respostas imunológicas, no sangue de pessoas que tiveram COVID-19, sugerindo que o sistema imunológico está realmente desequilibrado, bem como marcadores de proteína, sugerindo disfunção neuronal.
Uma melhor compreensão da biologia subjacente apontará o caminho para tratamentos e medicamentos, diz Evans. Mas parece improvável que haja uma explicação única e clara para Longa COVID. A maioria dos pesquisadores agora suspeita que vários mecanismos estão em funcionamento, então o Longa COVID de uma pessoa pode ser profundamente diferente do de outra. Em outubro, uma revisão publicada pelo NIHR levantou a possibilidade de que sintomas longos de COVID “podem ser devidos a uma série de síndromes diferentes”. “Há uma história emergindo”, diz Deeks. “Não há um fenótipo clínico. Existem diferentes sabores, diferentes padrões. Todos eles podem ter mecanismos diferentes.” Seu grupo planeja usar o aprendizado matemático até o momento para descobrir quantos tipos existem e como eles diferem.
Evans e seus colegas do PHOSP-COVID tentaram isso, em uma pré-impressão publicada em 25 de março. Eles estudaram 1.077 pacientes COVID-19, registrando sintomas, incluindo deficiências físicas, dificuldades de saúde mental, como ansiedade, e deficiências cognitivas em áreas como memória e linguagem. Os pesquisadores também registraram informações básicas, como idade e sexo, e dados bioquímicos, como os níveis de proteína C reativa, uma medida de inflamação. A equipe então usou uma ferramenta matemática chamada análise de agrupamento, para ver se havia grupos identificáveis de pacientes com perfis semelhantes.
“Pensávamos que se você tivesse uma lesão pulmonar aguda terrível e falência de múltiplos órgãos, essas seriam as pessoas que teriam a patologia em curso”, diz Evans. Mas o estudo encontrou pouca relação entre a gravidade da fase aguda, ou os níveis de dano ao órgão, e a gravidade da Longa COVID.
A realidade era mais complicada. A análise identificou quatro grupos de pacientes com longa COVID, cujos sintomas eram distintos. Três dos grupos tinham problemas de saúde mental e físicos em vários graus, mas poucas ou nenhuma dificuldade cognitiva. O quarto cluster mostrou apenas deficiências físicas e de saúde mental moderadas, mas tinha problemas cognitivos pronunciados. “A cognição era realmente muito separada e não esperávamos isso”, diz Evans. Ela enfatiza que o estudo não desvenda os mecanismos subjacentes. “Mas é definitivamente um primeiro passo.”
Qual é a relação entre a Longa COVID e outras síndromes pós-infecção?
Alguns cientistas não ficaram surpresos com a longa COVID. Doenças que perduram após uma infecção, foram relatadas na literatura científica por 100 anos, diz Anthony Komaroff, médico de medicina interna da Harvard Medical School em Boston, Massachusetts.
Ele observou o fato em março, durante um webinar organizado pela MEAction, organização com sede em Santa Monica, Califórnia, que trabalha para aumentar a conscientização sobre a encefalite miálgica, também conhecida como síndrome da fadiga crônica (ME/CFS). Pessoas com essa doença debilitante ficam exaustos mesmo depois de atividades leves, além de experimentar outros sintomas, como dores de cabeça. Há muito tempo rejeitado por alguns profissionais médicos, por não ter uma base biológica clara, o ME/CFS costuma ser pós-viral.
Não é incomum que uma infecção desencadeie sintomas de longa duração. Um estudo com 253 pessoas com diagnóstico de certas infecções virais ou bacterianas, descobriu que após 6 meses, 12% relataram sintomas persistentes, incluindo “fadiga incapacitante, dor musculoesquelética, dificuldades neurocognitivas e distúrbios do humor”. Essa porcentagem é surpreendentemente semelhante à longa prevalência de COVID, observada no Reino Unido pelo ONS.
Algumas pessoas com Longa COVID provavelmente atenderão aos critérios diagnósticos para ME CFS, de acordo com Komaroff e sua colega Lucinda Bateman, fundadora do Bateman Horne Center em Salt Lake City, Utah, especializado no tratamento de ME/CFS. Mas parece haver diferenças: por exemplo, pessoas com Longa COVID são mais propensas a relatar falta de ar do que aquelas com EM/CFS, diz Komaroff. Além disso, se a Longa COVID acabar sendo subdividido em várias síndromes, isso complicará ainda mais as comparações entre ele e o ME/CFS.
“Até agora, resisti a dizer que longa COVID é ME/CFS, porque realmente acho que é um termo abrangente e há várias coisas acontecendo neste longo guarda-chuva da COVID-19”, disse Nisreen Alwan, pesquisador de saúde pública da Universidade de Southampton, Reino Unido. E Deeks fala por muitos: “Acho que todo mundo precisa ser um pouco agnóstico agora, e não fazer muitas suposições e não colocar todas essas síndromes diferentes, no mesmo balde”. O que muitos concordam, entretanto, é que as duas condições poderiam ser estudadas produtivamente em conjunto. “Deveria haver uma coalizão”, diz Alwan. Alguns pesquisadores já planejam colaborar. Por exemplo, um grande estudo chamado DecodeME visa recrutar 20.000 pessoas, para encontrar fatores genéticos que contribuem para ME/CFS, e Evans diz que o PHOSP-COVID irá compartilhar dados com ele. “Estou realmente esperançoso de que o lado bom será, no final do dia, obtermos uma visão melhor de outros problemas pós-virais”, disse Akrami. Hastie é mais direto: “Não vamos desperdiçar uma boa crise.”
O que pode ser feito para ajudar as pessoas com a Longa COVID?
No momento, as opções são bastante limitadas, porque o transtorno é mal compreendido. Alguns países estão abrindo clínicas para pessoas com a Longa COVID. Na Alemanha, uma empresa chamada MEDIAN começou a aceitar pessoas com a Longa COVID em algumas de suas clínicas de reabilitação privadas. Na Inglaterra, o Serviço Nacional de Saúde forneceu £ 10 milhões para uma rede de 69 clínicas: elas começaram a avaliar e ajudar pessoas com a doença.
Esse é um primeiro passo bem-vindo, diz Hastie, mas existem poucos tratamentos baseados em evidências. Há um consenso crescente, de que equipes multidisciplinares são necessárias, pois a Longa COVID afeta muitas partes do corpo. “Cada pessoa tem em média 16 ou 17 sintomas”, diz Akrami. Frequentemente, as clínicas não possuem essas equipes.
Grande parte do desafio será social e político, porque as pessoas com Longa COVID devem descansar, muitas vezes por meses a fio, e precisam de apoio enquanto o fazem. Suas condições “precisam ser reconhecidas como deficiência”, diz Hastie.
Em termos de medicamentos, alguns estão sendo testados. A empresa de biotecnologia PureTech Health em Boston, Massachusetts, anunciou em dezembro que estava iniciando um ensaio clínico com a deupirfenidona, um agente antifibrótico e antiinflamatório que desenvolveu. Os resultados são esperados para o segundo semestre de 2021. No Reino Unido, a especialista em terapia intensiva, Charlotte Summers, da Universidade de Cambridge e seus colegas, lançaram um estudo denominado HEAL-COVID, que visa evitar que a longa COVID se estabeleça. Os participantes que foram hospitalizados com COVID-19, receberão um de dois medicamentos após a alta: apixabana, um anticoagulante que pode reduzir o risco de coágulos sanguíneos perigosos; e atorvastatina, um antiinflamatório. Nos Estados Unidos, o NIH está financiando um ensaio de medicamentos existentes, que pessoas com COVID-19 leve podem administrar em casa. Os participantes serão acompanhados por 90 dias para testar o impacto dos medicamentos nos sintomas de longo prazo.
Finalmente, há a questão de qual papel as vacinas COVID-19 podem desempenhar. Embora muitos deles previnam a morte e doenças graves, os cientistas ainda não sabem se previnem a Longa COVID.
E quanto ao impacto das vacinas em pessoas que já têm COVID-19 há muito tempo? Uma pesquisa no Reino Unido com mais de 800 pessoas com Longa COVID, que não foi revisada por pares, relatou em maio, que 57% viram uma melhora geral em seus sintomas, 24% nenhuma mudança e 19% uma deterioração de sua doença, após sua primeira dose da vacina. Em abril, a equipe de Akrami lançou uma pesquisa sistemática para lançar mais luz. “As pessoas precisam ser vacinadas para sair da pandemia, mas precisamos primeiro abordar a preocupação delas se a vacina vai ajudar, ou não prejudicar, ou ser prejudicial”.
Da mesma forma, Akiko Iwasaki, uma imunobiologista da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut, está recrutando pessoas com longa COVID que não foram vacinadas, para que ela e seus colegas, possam rastrear como seus corpos reagem à vacina. Ela levanta a hipótese de que a vacina pode melhorar os sintomas, eliminando qualquer vírus ou remanescentes virais deixados no corpo, ou reequilibrando o sistema imunológico. Pessoas com Longa COVID querem apenas algo que funcione. “Como podemos melhorar?” pergunta Hastie. “É isso que queremos saber.”
Referente ao artigo publicado em Nature
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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