Além de continuar a acompanhar o surgimento de novas variantes da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), existem quatro prioridades principais para a resposta global às variantes preocupantes. Essas prioridades, que envolvem abordagens científicas para avaliar vacinas existentes, e desenvolver vacinas modificadas e novas, são determinar se as vacinas existentes estão perdendo a eficácia contra variantes, para decidir se vacinas modificadas ou novas são garantidas para restaurar a eficácia contra as novas variantes, para reduzir a probabilidade de que surgirão novas variantes preocupantes, e para coordenar a pesquisa internacional e a resposta a novas variantes, tanto em geral quanto em relação às vacinas, por meio da Organização Mundial da Saúde (OMS).
Esforços para rastrear mutações virais e variantes estão em andamento. O objetivo é detectar novas mudanças rapidamente, e avaliar seus possíveis efeitos. Muitos grupos de pesquisa estão sequenciando isolados de vírus, e compartilhando essas sequências em bancos de dados públicos, como GISAID (Iniciativa Global sobre o Compartilhamento de Todos os Dados da Influenza). Essa colaboração ajuda os cientistas a rastrear as formas em que o vírus está evoluindo. Para ajudar a monitorar e responder à pandemia em evolução, é importante que todos os países aumentem a coleta de isolados de vírus para sequenciamento e compartilhamento. Uma estrutura de monitoramento e avaliação de risco SARS-CoV-2 está sendo desenvolvida e continuamente aprimorada pela OMS, para identificar e avaliar as variantes preocupantes. Esta estrutura, que envolve vigilância aprimorada, pesquisa em variantes de interesse e variantes de preocupação, e avaliação do efeito das variantes em testes diagnósticos, agentes terapêuticos e vacinas, ajudará na tomada de decisão global, em relação às mudanças nas vacinas que podem ser necessárias.
Variantes preocupantes com o aumento da transmissibilidade, estão contribuindo para a reversão das reduções na contagem de casos Covid-19, que ocorreram em muitos países no início deste ano. A variante britânica B.1.1.7 (ou alfa) de preocupação, aumenta a transmissibilidade viral e está emergindo uma variante cada vez mais comum. A variante brasileira P.1 (ou gama) pode causar doença grave mesmo em pessoas que foram previamente infectadas, embora faltem informações definitivas. A variante sul-africana B.1.351 (ou beta) é menos facilmente neutralizada por plasma convalescente obtido de pacientes infectados com variantes anteriores e por soro obtido de vacinados, do que o vírus protótipo no qual os antígenos da vacina são baseados, e evidências preliminares (com base em dados de subgrupos post hoc em ensaios de vacinas controlados por placebo, sugerem eficácia reduzida de algumas vacinas contra doenças leves ou moderadas causadas por esta variante.
Variantes adicionais que são responsáveis por muitas mortes, como a indiana B.1.617.2 (ou delta), continuam a surgir. Até o momento, não há boas evidências de que as variantes atualmente identificadas que causam preocupação, escapem ao efeito da vacina mais importante, o da prevenção de doenças graves. A Tabela 2 descreve as principais propriedades e mutações em cinco variantes selecionadas. O fato de alguns aminoácidos importantes na proteína spike terem mudado independentemente nas variantes identificadas em várias partes do mundo, indica que essas são mudanças convergentes, e sugere que as vacinas que incorporam esses resíduos selecionados, podem abranger várias variantes.
Avaliação de vacinas existentes quanto à eficácia contra variantes
Embora os modelos animais e os estudos in vitro, possam fornecer informações importantes, os dados clínicos continuarão a ser necessários para determinar se as vacinas existentes, estão perdendo eficácia contra as variantes. Enquanto as vacinas existentes estão sendo implantadas, os dados clínicos podem ser buscados não apenas em estudos observacionais cuidadosamente planejados, mas também em ensaios randomizados de vacinas versus placebo, de uma vacina contra outra, ou de diferentes regimes de vacinação (por exemplo, diferentes doses, número de doses e intervalos entre as doses).
Em áreas onde o fornecimento de vacina ou a capacidade de distribuição são limitados, em vez de permitir que as decisões operacionais determinem a ordem em que as pessoas são vacinadas, disponibilizar as primeiras doses da vacina para parte da população-alvo de forma aleatória, pode fornecer informações úteis sobre a eficácia contra as principais variantes. Isso é especialmente verdadeiro, se o número de participantes que se submetem à randomização for grande o suficiente, para permitir a avaliação de desfechos “difíceis”, como hospitalização ou doença grave.
Se a randomização em grande escala fosse usada durante a implantação da vacina, para comparar os efeitos das segundas doses precoces com as das segundas doses atrasadas, quaisquer diferenças na eficácia poderiam ser avaliadas de forma confiável não apenas em geral, mas talvez em relação a certas variantes comuns. Em algumas populações, a atribuição aleatória da data ou local de vacinação, pode ser incluída em programas de saúde pública, e as pessoas que se tornam elegíveis para a vacinação, de acordo com os agrupamentos de prioridade da vacina, podem ser designadas aleatoriamente para receber compromissos para serem vacinados com um mais longo ou mais curto intervalo entre as doses, ou para receber uma vacina ou outra. Essa estratégia pode permitir que muitas centenas de milhares de pessoas sejam submetidas à randomização com pouco custo para o programa de vacinação, e com pouco ou nenhum distúrbio da capacidade de vacinação existente. No extremo oposto do tamanho do ensaio, se qualquer vacina fosse conhecida por ter o potencial de prevenir Covid-19, mesmo quando administrada após uma exposição ao SARS-CoV-2, estudos relativamente pequenos e randomizados de profilaxia pós-exposição, poderiam fornecer informações importantes sobre a eficácia da vacina, ou uma eficácia relativa, contra diferentes cepas.
Os estudos observacionais não randomizados, que tentam estimar a eficácia da vacina, são todos propensos a algum viés. No entanto, em áreas onde várias variantes estão circulando simultaneamente e algumas pessoas, mas não toda a população foi vacinada, estudos observacionais cuidadosamente planejados da distribuição de genótipos virais entre os casos em pessoas vacinadas e não vacinadas, podem produzir estimativas bastante confiáveis da eficácia relativa da vacina contra várias variantes. Esses estudos devem levar em conta o potencial de confusão se o nível de vacinação estiver correlacionado com a prevalência relativa de variantes entre os locais. Estudos observacionais também podem detectar perda de proteção contra variantes preocupantes em pessoas previamente infectadas.
Os estudos observacionais carecem de precisão quando a absorção da vacina ou a prevalência da variante é muito baixa ou muito alta para estabilidade estatística, mas eles podem fornecer informações se os casos e controles forem adequadamente combinados para possíveis fatores de confusão (por exemplo, em um “design de teste negativo” 10). Existem maneiras de pelo menos limitar a confusão para tais estudos em geral11 e para estudos com teste negativo em particular.12,13
Abordagens metodológicas criativas ainda são necessárias para avaliar quaisquer influências das variantes de interesse na eficácia e durabilidade da vacina. Em estudos de eficácia da vacina e eficácia contra variantes preocupantes, o sequenciamento quase completo de isolados de locais sentinela selecionados, pode reduzir vieses na seleção de amostras para sequenciamento. A capacidade de sequenciamento está faltando em muitas partes do mundo e deve ser aumentada. As amostras obtidas de recipientes de vacina não selecionados com infecção de escape e de controles não vacinados correspondentes, podem ser usadas para avaliar a influência de características genômicas ou antigênicas particulares de interesse na eficácia da vacina. Com o uso de tais abordagens, ou seja, “análises de peneira” em ensaios ou em estudos conduzidos após a implantação da vacina, são importantes informações podem ser obtidas sobre a relevância de características virais específicas, e essas informações podem levar a uma melhor seleção de cepas na formulação de vacinas modificadas.
Ainda não se sabe com que segurança qualquer biomarcador imunológico pode servir como um “correlato de proteção”. Os efeitos da vacinação em tais biomarcadores, como desfechos substitutos, se esses biomarcadores provarem ser previsíveis de forma confiável dos efeitos da vacina na incidência ou no resultado no avanço de infecções, podem fornecer suporte para a ação regulatória em relação a novas vacinas candidatas. No entanto, as advertências incluem a dependência potencial de correlatos imunológicos de proteção em fatores específicos da vacina, cepa viral e a escolha dos pontos finais do estudo Covid-19, ou seja, qualquer infecção vs. infecção sintomática vs. doença grave).
Avaliação de vacinas novas ou modificadas contra variantes
Embora haja relutância em implantar vacinas baseadas em novas sequências, antes que haja evidências claras de que as vacinas originais estão falhando, também haverá relutância em permitir a circulação prolongada de variantes resistentes à vacina, enquanto novas vacinas ou vacinas modificadas estão sendo desenvolvidas, se isso pode ser evitado. Agora é a hora de planejar o desenvolvimento de vacinas modificadas, que podem proteger contra variantes resistentes à vacina, porque tais variantes podem surgir. O planejamento deve incluir o efeito da modificação da vacina nos cronogramas para o fornecimento e distribuição da vacina.
Estudos de vacinas modificadas, ou seja, vacinas nas quais um novo antígeno é fornecido por meio de uma vacina que já se mostrou eficaz contra variantes virais circulantes anteriormente, devem abordar a capacidade dessas vacinas de induzir respostas em pessoas, que não tiveram anteriormente uma resposta imunológica contra SARS-CoV-2, e em pessoas previamente vacinadas. Alterações na neutralização in vitro de cepas circulantes por anticorpos induzidos pela vacina, podem não implicar em diminuição da eficácia. Embora as respostas neutralizantes possam não ser confiáveis para prever a eficácia da vacina, diferenças marcantes podem fornecer suporte suficiente para as decisões regulatórias. Por exemplo, a magnitude da resposta imune contra uma ou mais variantes preocupantes depois que uma pessoa recebeu uma vacina modificada, pode ser comparada com aquela contra o vírus protótipo, depois que uma pessoa recebeu a vacina original, que é conhecida por ser eficaz. A avaliação das respostas neutralizantes contra várias variantes preocupantes e contra o vírus protótipo, pode ajudar a determinar se mais de uma vacina ou, em última análise, uma vacina polivalente, é necessária.
Tem havido consenso em discussões regulatórias recentes e nas orientações da OMS de que ensaios clínicos convencionais, grandes e de ponto final, provavelmente não são necessários para introduzir vacinas modificadas contra variantes preocupantes. Como as diferenças entre os ensaios de respostas imunes podem complicar as comparações diretas, a Food and Drug Administration, mas não a European Medicines Agency, propôs que modelos animais poderiam ser usados para fornecer suporte adicional para a eficácia das vacinas modificadas contra variantes preocupantes.
Mesmo com a implantação de algumas vacinas seguras e eficazes, mais vacinas serão necessárias para enfrentar a pandemia internacional. Novas vacinas podem ser mais eficazes do que as vacinas anteriores contra variantes virais emergentes, e podem ser administradas em uma única dose, ser não injetáveis, evitar restrições da cadeia de frio, ou ter melhor escalabilidade de fabricação. O desenho de vacinas modificadas ou de vacinas completamente novas, deve alavancar as recomendações internacionais com relação à composição antigênica.
Os ensaios de novas vacinas ainda podem produzir resultados confiáveis e interpretáveis de maneira eficiente, usando a randomização, avaliando os efeitos não apenas nos parâmetros imunológicos, mas também nos desfechos clínicos, e usando controles de placebo quando eticamente apropriado, talvez em comunidades onde a vacina a oferta é muito limitada ou em subpopulações, como por exemplo em adultos jovens, nas quais, mesmo que ocorra infecção, a probabilidade de progressão para doença grave é muito baixa. Ensaios randomizados requerem planejamento adicional, mas quando praticável, evitam não identificadas diferenças relacionadas ao desenho do ensaio, capazes de confundir os resultados do estudo.
A genotipagem viral em pessoas com infecção disruptiva, durante ou após os testes, pode dar suporte a múltiplas análises, incluindo a avaliação da influência de variantes virais na eficácia da vacina. Em estudos randomizados e controlados, essa genotipagem também produz informações imparciais sobre a eficácia específica da variante. Os países que participam de tais ensaios, podem avaliar a eficácia da vacina contra cepas virais prevalentes localmente, e devem ter acesso prioritário às vacinas do ensaio, se elas tiverem um perfil de segurança aceitável e serem eficazes. Em áreas onde os ensaios controlados por placebo de novas vacinas não são apropriados, o uso de um comparador ativo, ainda pode produzir resultados importantes. No entanto, a validade de um ensaio de não inferioridade no qual uma vacina comparadora ativa é usada, é dependente da capacidade dos estudos anteriores do comparador ativo de fornecer aos investigadores, percepções confiáveis sobre a eficácia da vacina do comparador ativo contra variantes virais, que estão atualmente presentes nas comunidades envolvidas no ensaio.
Uma vez que vacinas modificadas ou vacinas completamente novas que abordam novas variantes tenham sido introduzidas, o ciclo pode começar de novo com o monitoramento de variantes ainda mais recentes, que podem necessitar de mais mudanças na sequência do antígeno da vacina. As estratégias de desenvolvimento e implantação, devem levar em consideração a possibilidade de que várias variantes possam circular na mesma área. Os estudos em que uma vacina é reforçada com uma dose posterior de outra também seriam valiosos.
Reduzindo o risco de surgirem variantes de preocupação
Variantes preocupantes têm evoluído desde o início da pandemia de Covid-19, com vantagem seletiva geralmente favorecendo variantes mais transmissíveis. Variantes de preocupação com a resistência contra a imunidade natural ou induzida por vacina, provavelmente substituiriam as cepas anteriormente circulantes, apenas se essa capacidade de evasão imunológica resultasse em aumento da aptidão, incluindo a transmissibilidade. Dado o surgimento de variantes que evitam a imunidade, mesmo antes de as vacinas serem amplamente implantadas, é difícil implicar as vacinas ou estratégias de implantação de vacinas, como os principais motores da evasão imunológica.
No entanto, a replicação viral prolongada na presença de imunidade parcial em pessoas imunocomprometidas, ou circunstâncias em que ocorre a transmissão rápida de altos títulos de vírus, por exemplo, condições de habitações lotadas, podem ter contribuído para o desenvolvimento de variantes, que podem pelo menos escapar parcialmente das respostas imunológicas humanas. O uso de tratamentos baseados em anticorpos, por exemplo, anticorpos monoclonais ou plasma convalescente, em circunstâncias nas quais eles são de eficácia limitada ou não demonstrada, pode contribuir ainda mais para a evolução de variantes preocupantes, que poderiam evitar não apenas essas, mas também outras respostas de anticorpos.
Intervenções parcialmente eficazes podem, portanto, encorajar a evolução viral. Além disso, quanto maior o número de pessoas infectadas, maior a chance de surgirem novas variantes preocupantes. Portanto, estratégias eficazes de saúde pública, como o distanciamento social, o uso de máscaras e o uso direcionado de vacinas eficazes que reduzem a infecção e a transmissão, podem ajudar a limitar a evolução viral. Limitar a transmissão na população em geral é extremamente importante para retardar o surgimento de outras variantes de preocupação.
Globalmente, as vacinas estão sendo lançadas lentamente, em parte por causa das limitações na capacidade de produção e do “nacionalismo da vacina”, e em muitos países os suprimentos provavelmente serão limitados mesmo no final de 2021. Atualmente, a principal estratégia é proteger serviços essenciais, pessoas com doença grave tem maior probabilidade de falecer (como por exemplo, os adultos mais velhos, e pessoas com probabilidade de transmitir o vírus a populações vulneráveis, como por exemplo, os cuidadores de saúde, profissionais da linha de frente e trabalhadores essenciais), e de conter a propagação do vírus em geral população. O equilíbrio entre o uso de vacinas para proteger as pessoas contra doenças, e o uso de vacinas para prevenir a disseminação, envolve uma decisão estratégica que deve ser realizada por informações epidemiológicas confiáveis.
Em algumas epidemias, a eliminação completa da doença foi alcançada de forma eficiente, usando uma compreensão epidemiológica da transmissão, para direcionar a implantação de vacinas, por exemplo, vacinar “anéis” de contatos e contatos de contatos, em casos da varíola ou do Ebola. Juntamente com outras medidas de saúde pública, direcionar a vacinação a pessoas em certas áreas ou a grupos demográficos com alta incidência de infecção, em vez de se concentrar apenas em pessoas com alto risco de doenças graves, pode retardar a transmissão, e reduzir o risco de desenvolvimento de outras variantes preocupantes, embora nenhuma estratégia possa funcionar, se suprimentos adequados de vacina não estiverem disponíveis. Abordagens direcionadas agora estão sendo investigadas. Por exemplo, em certas áreas, foi sugerida a implantação de algumas vacinas em uma estratégia modificada de vacinação em anel. Estudos sobre a eficácia de tais estratégias direcionadas, poderiam ser de relevância global, especialmente se grupos ou áreas com taxas de transmissão consistentemente altas e baixas, podem ser identificados.
Coordenando a Resposta Mundial
Novas variantes de preocupação podem surgir em qualquer canto do mundo e se espalhar rapidamente, e mudanças convergentes foram observadas em variantes de preocupação identificadas em várias partes do mundo. A modificação das sequências direcionadas por uma vacina para atender às necessidades de um país, pode ter repercussões em outro. Portanto, o desenvolvimento, a modificação e a implantação de vacinas, devem ser vistos como investimentos internacionais, com a coordenação internacional da OMS, ajudando a obter benefícios em todo o mundo.
A coordenação é essencial para avaliar a necessidade de vacinas novas ou modificadas, para avaliá-las e para facilitar a compreensão científica do risco apresentado por novas variantes, e das relações entre a variação genética e o escape antigênico. É necessária uma discussão científica aberta e frequente para identificar quais variantes de preocupação requerem atenção. Os critérios são necessários para avaliar a adequação de determinadas vacinas, e o provável efeito das variantes emergentes nas vacinas, bem como para apoiar as recomendações sobre o desenvolvimento e avaliação de vacinas modificadas e novas vacinas, e o momento de sua implantação. Esse processo pode se basear na estrutura global usada periodicamente pela OMS, para coordenar a seleção de antígenos nas vacinas contra influenza.
A tomada de decisão sobre quais antígenos devem ser incluídos nas vacinas contra SARS-CoV-2, precisará envolver dados epidemiológicos, dados de biologia evolutiva e dados clínicos, animais e in vitro, que sejam pertinentes às respostas imunes, e à eficácia continuada da vacina no que concerne à alteração das sequências virais, e ao possível declínio da imunidade induzida pela vacina. Enfrentar esses desafios de forma eficiente exigirá vigilância aprimorada com compartilhamento contínuo de dados, incluindo sequências virais e antígenos correspondentes que estão ligados a informações clínicas e epidemiológicas, e amostras, incluindo novos isolados de variantes virais e amostras de soro obtidas de pessoas vacinadas. Também exigirá o uso de reagentes e modelos de referência padronizados, para avaliar vírus e vacinas modificadas. Com discussão colaborativa e aberta dos resultados, esse compartilhamento de dados ajudará a promover comunicações públicas consistentes e ponderadas sobre as novas variantes, e ajudará a manter a confiança adequada nas vacinas e nos processos usados para desenvolvê-las, testá-las e implantá-las.
Embora a Covid-19 continue apresentando desafios de saúde pública, incluindo o surgimento de novas variantes, um grande progresso foi feito na compreensão desta doença e como se proteger contra ela. Embora as vacinas existentes estejam ajudando a controlar a pandemia em alguns locais, também é necessário planejar para resultados insatisfatórios. À medida que esse planejamento continua, a coordenação internacional pela OMS dos esforços de pesquisa e compartilhamento de dados e amostras, deve ser uma prioridade. Manter a eficácia das vacinas contra as variantes emergentes e alcançar o acesso equitativo a vacinas eficazes em todos os países, será de extrema importância para a construção de uma resposta sustentável.
Referente ao artigo publicado em New England Journal of Medicine .
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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