À espreita por todo o corpo, do fígado ao cérebro, estão entidades semelhantes a zumbis, conhecidas como células senescentes. Já não se dividem nem funcionam como antes, mas resistem à morte, e emitem uma mistura nociva de sinais biológicos que podem retardar a cognição, aumentar a fragilidade e enfraquecer o sistema imunitário. O pior de tudo é que o número deles aumenta com a idade.
Por mais de uma década, os pesquisadores têm tentado ver se conseguem destruir seletivamente essas células, com uma variedade de medicamentos. Num estudo fundamental publicado em 2015, uma equipa da Clínica Mayo em Rochester, Minnesota, e do Scripps Research Institute em Júpiter, Florida, descobriu que uma combinação de dois compostos, chamados dasatinib e quercetina, matava células senescentes em ratos idosos. O tratamento tornou os ratos menos frágeis, rejuvenesceu seus corações, e aumentou sua resistência na corrida. A descoberta abriu as portas para uma nova área da medicina chamada senolíticos.
Agora, novos resultados de estudos em animais e ensaios clínicos em humanos, deram um novo impulso ao campo. Em ratos e macacos, os investigadores estão a utilizar ferramentas genéticas para reprogramar e matar células senescentes. Outros estão projetando células imunológicas senolíticas. E cerca de 20 ensaios clínicos estão em andamento. Os investigadores estão a testar medicamentos novos e reaproveitados, que possam ter propriedades senolíticas, na esperança de combater doenças relacionadas com a idade, incluindo a doença de Alzheimer, doenças pulmonares e doenças renais crônicas.
“Estou convencido de que os senolíticos terão um impacto na clínica”, afirma Anirvan Ghosh, diretor executivo da Unity Biotechnology, uma empresa no sul de São Francisco, Califórnia, que está a desenvolver senolíticos. “Acho que a questão é realmente qual é a aparência do agente e qual é o primeiro medicamento aprovado.”
Células zumbis
As células senescentes foram descritas pela primeira vez em 1961, pelos biólogos norte-americanos Leonard Hayflick e Paul Moorhead, que descobriram que as células humanas numa placa de laboratório não se dividem mais do que cerca de 50 vezes, antes de morrerem ou entrarem no estado crepuscular da senescência celular. No laboratório, pode levar semanas para que as células em divisão se tornem senescentes. Mas os investigadores ainda não descobriram quanto tempo demora este processo no corpo, quanto tempo duram as células senescentes, e se todos os tipos de células podem tornar-se senescentes.
Além de atingir os limites da divisão celular, a senescência celular pode surgir devido a outros fatores, como lesões físicas, desnutrição ou danos no DNA causados pela luz UV. Os pesquisadores inicialmente pensaram que ela evoluiu, para evitar que células danificadas se replicassem incontrolavelmente e causassem câncer. Até certo ponto, este poderia ser o caso, mas não fazia sentido que as células permanecessem no corpo, em vez de simplesmente morrerem, como através do programa controlado de morte celular conhecido como apoptose.
Os investigadores acabaram por descobrir que as células senescentes evitam a apoptose, para que possam realizar um serviço, emitindo uma potente mistura de sinais inflamatórios, incluindo as citocinas interleucina-6 e interferon-γ, que estimulam o sistema imunitário a eliminar as células danificadas. Isso ajuda a abrir espaço para a regeneração e reparação dos tecidos danificados.
O processo funciona bem até que o sistema imunológico enfraqueça com a idade, levando ao acúmulo de células senescentes, que provocam inflamação excessiva. Os investigadores descobriram que a acumulação de células senescentes e a inflamação relacionada com a idade, estão correlacionadas com muitas doenças, incluindo osteoporose, diabetes, doenças cardíacas, doenças renais e doença de Alzheimer. Para muitos cientistas da área, esta constatação provocou uma mudança na compreensão do que as células estão fazendo, para descobrir como matá-las.
Derrubando a balança
Uma estratégia chave em senolíticos envolve o desenvolvimento de medicamentos, que impeçam as células senescentes de resistir à apoptose. Normalmente, as células sobrevivem produzindo proteínas anti-morte. Bloqueá-las com medicamentos, pode forçar as células a sucumbirem à morte.
A Unity Biotechnology está na vanguarda desta abordagem, afirmam os pesquisadores. Num estudo de fevereiro, Ghosh e os seus colegas descobriram, que as células senescentes eram mais abundantes nas retinas de ratos diabéticos do que nas de ratos saudáveis. Era possível, previu a equipe, que as células senescentes nos vasos sanguíneos do olho, desempenhassem um papel na perda de visão relacionada ao diabetes.
Esta condição, conhecida como edema macular diabético, é causada por níveis elevados de açúcar no sangue, e faz com que esses delicados vasos sanguíneos vazem, principalmente em indivíduos mais velhos. A doença ocular é uma das principais causas de cegueira em todo o mundo, estimando-se que afete 27 milhões de adultos. Mas cerca de metade dos pacientes obtêm poucos benefícios do tratamento padrão, que utiliza um medicamento contra o câncer, originalmente desenvolvido para retardar o crescimento dos vasos sanguíneos. “Há uma necessidade não atendida”, diz Ghosh.
Os pesquisadores desenvolveram um medicamento, chamado foselutoclax, que bloqueia a ação do BCL-xL, uma proteína chave anti-morte, que é abundante nas células senescentes. Quando injetaram a droga nos olhos de ratos diabéticos, ela matou as células senescentes nos vasos sanguíneos que irrigam a retina, mas não as células saudáveis. “Vemos uma eliminação muito seletiva”, diz Ghosh.
A droga senolítica reduziu o vazamento dos vasos sanguíneos da retina em ratos diabéticos, em cerca de 50%. Além disso, os ratos tratados, tiveram melhor desempenho nos testes de visão, em comparação com os controles. Em seguida, a equipe recorreu aos humanos. Num ensaio de fase II, os investigadores administraram uma única injeção de foselutoclax nos olhos de cerca de 30 pessoas. Onze meses depois, aqueles tratados com o senolítico conseguiram ler, em média, 5,6 letras a mais no prontuário de um oftalmologista, em comparação com os participantes que receberam tratamento com placebo.
Depois de apenas algumas semanas, diz Ghosh, uma participante ligou para ele, para dizer que o tratamento estava facilitando muito a vida dela. Outro observou rápidas melhorias na visão das cores. A equipe espera publicar os resultados ainda este ano, mas enquanto isso, a Unity está realizando outro ensaio de fase II, que comparará o senolítico com a terapia padrão.
Os resultados do Unity são promissores, dizem os pesquisadores. “Penso que nos próximos cinco anos poderemos ver este tratamento para o edema macular diabético ser oferecido na clínica”, diz Sundeep Khosla, que estuda o envelhecimento na Clínica Mayo.
Em vez de fabricar senolíticos do zero, alguns cientistas estão testando medicamentos que já existem. Estes incluem o dasatinib, que é aprovado nos Estados Unidos como terapia contra o câncer, e dois produtos químicos derivados de plantas disponíveis comercialmente, chamados quercetina e fisetina. Os dois últimos são vendidos como suplementos para atenuar a inflamação, melhorar a saúde do cérebro e reduzir o risco de doenças relacionadas com a idade. Estas alegações baseiam-se em estudos com roedores, nos quais foi demonstrado que os medicamentos eliminam as células senescentes e reduzem a inflamação.
Num estudo de 2019, os investigadores usaram dasatinib e quercetina, para remover células cerebrais senescentes num modelo de ratinho com doença de Alzheimer. Os ratos tratados com os senolíticos reduziram a inflamação cerebral e melhoraram a memória, em comparação com os animais que receberam placebo. Estimulados por estes dados promissores obtidos com ratos, Miranda Orr e os seus colegas, da Escola de Medicina da Universidade Wake Forest, em Winston-Salem, Carolina do Norte, conduziram no ano passado o primeiro ensaio de segurança da combinação de medicamentos em pessoas com doença de Alzheimer em fase inicial.
A equipe de Orr, deu dasatinibe e quercetina a cinco pessoas de forma intermitente, durante três meses. Os investigadores descobriram que os medicamentos eram seguros, e que o dasatinib estava presente em amostras de líquido cefalorraquidiano, sugerindo que poderia atravessar para o cérebro. A quercetina não foi detectada em amostras de fluido cerebral, mas Orr diz suspeitar que chegou ao cérebro e foi rapidamente decomposta. A equipe está agora a realizar um ensaio maior, para monitorizar a cognição de pessoas com e sem doença de Alzheimer durante nove meses, após tomarem um placebo ou a combinação de medicamentos. Os resultados devem ser divulgados em 2025, afirma Orr.
Khosla diz que novos dados também deverão surgir este ano do maior ensaio em humanos de dasatinib e quercetina até agora. Neste estudo, que está atualmente sob revisão por pares, a sua equipe analisou o efeito dos senolíticos nos ossos de mulheres saudáveis.
Assassinos imunológicos
Quando se trata de matar células do corpo, o sistema imunológico pode ajudar. E alguns pesquisadores aderiram à ideia de usar células imunológicas geneticamente modificadas, chamadas células T receptoras de antígeno quimérico (CAR). Estes podem atingir e matar células específicas, com base nas moléculas que apresentam na sua superfície. As terapias com células CAR-T, são atualmente aprovadas como tratamento para vários tipos de câncer no sangue.
No início deste ano, a bióloga celular Corina Amor e os seus colegas, do Laboratório Cold Spring Harbor, em Nova Iorque, identificaram um marcador proteico, denominado uPAR, em células senescentes do fígado, tecidos adiposos e pâncreas, de ratos mais velhos. Os pesquisadores criaram células CAR T que foram projetadas para matar células senescentes portadoras do marcador uPAR. Depois que a equipe infundiu as células modificadas no sangue de camundongos velhos, houve um declínio na proporção de células senescentes do fígado, pâncreas e gordura.
Amor e sua equipe descobriram, que ratos velhos tratados com células T uPAR CAR, tinham níveis reduzidos de açúcar no sangue, um sinal de melhoria da saúde metabólica, e que os animais corriam mais rápido e por mais tempo, do que ratos tratados com células T não modificadas, ou com células T que têm como alvo uma proteína não encontrada em ratos. Nenhum dos ratos tratados com células T CAR senolíticas mostrou sinais de que as células T eram tóxicas.
Em camundongos jovens, as células T CAR senolíticas preveniram declínios relacionados à idade, na regulação do açúcar no sangue e na capacidade de exercício. E numa pré-impressão de março, a equipa relatou que as células T CAR senolíticas poderiam rejuvenescer os intestinos de ratos velhos.
Ainda assim, são necessários mais estudos para avaliar a segurança da terapia, diz Amor. Além disso, seria bom ter um interruptor para desligar estes medicamentos baseados em células, caso algo corra mal, diz ela. Em casos raros, as células T CAR usadas para tratar o câncer em pessoas, parecem ter ter desenvolvido câncer.
A equipe de Amor planeja explorar essas opções de segurança em um futuro próximo. Isto envolveria a engenharia das células T CAR senolíticas, para transportar um gene que induz a morte celular, que poderia ser ativado com um medicamento, diz ela. Mas a produção de terapias com células CAR-T é dispendiosa, afirma Robin Mansukhani, diretor-executivo da Deciduous Therapeutics em São Francisco, que também está a desenvolver terapias imunológicas contra o envelhecimento.
Mansukhani está apostando em uma abordagem mais acessível, que aproveita um tipo diferente de célula imunológica chamada célula T assassina natural. Em 2021, investigadores da Deciduous Therapeutics demonstraram o papel senolítico destas células, que naturalmente se tornam menos eficazes com a idade. Eles também descobriram que medicamentos que podem ativar as células imunológicas, ajudaram a eliminar as células senescentes nos pulmões danificados dos ratos, reduzindo as cicatrizes pulmonares e melhorando a sobrevivência.
Os pesquisadores desenvolveram uma série de medicamentos, que podem se ligar e sobrecarregar as células T assassinas naturais, para tratar várias condições, incluindo diabetes e doenças pulmonares, diz Mansukhani. Os testes de segurança serão realizados em cães e primatas não humanos ainda este ano, e os ensaios clínicos deverão começar nos próximos dois anos, acrescenta Mansukhani. A abordagem depende de moléculas menores que são mais fáceis de produzir do que as terapias com células CAR-T, diz ele.
Terapia de genes
Outras equipes estão usando terapia genética para matar células senescentes. Nesta abordagem, os investigadores empacotam um gene, que codifica uma proteína letal chamada caspase-9 em cápsulas gordurosas, repletas de proteínas derivadas de um vírus. Em camundongos e macacos, descobriu-se que as cápsulas entregam o gene às células dos pulmões, coração, fígado, baço e rins.
As células saudáveis são poupadas, porque o gene é ativado apenas em células senescentes, que têm níveis elevados de uma de duas proteínas chamadas p16 e p53, diz Matthew Scholz, executivo-chefe da Oisín Biotechnologies em Seattle, Washington, que está a desenvolver a terapia genética. Como medida de segurança adicional, a proteína letal desencadeia a morte celular, apenas depois de o animal receber uma dose muito baixa de um medicamento chamado rapamicina, diz Scholz. Os pesquisadores descobriram que, durante quatro meses, uma dose mensal da terapia reduziu a fragilidade e as taxas de câncer em ratos idosos, sem causar efeitos colaterais prejudiciais. O grupo de comparação envolveu ratos que receberam placebo e rapamicina em baixas doses, diz Scholz.
Mas uma limitação importante desta abordagem é que ela depende de apenas um ou dois marcadores proteicos. Embora o p16 seja amplamente utilizado como marcador de senescência, a identificação definitiva de células neste estado, requer um painel de vários marcadores. Isso significa que, ao visar apenas p16 e p53, a terapia genética provavelmente está eliminando algumas células saudáveis e não senescentes, que possuem esses marcadores, e não consegue matar algumas células senescentes que não os possuem, dizem os pesquisadores.
Melhores marcadores
Na verdade, a questão da especificidade é partilhada por todas as abordagens senolíticas, simplesmente porque existe mais de um tipo de célula senescente. Os pesquisadores estão apenas começando a descobrir quantos existem, e quais marcadores eles carregam. “Sem ter biomarcadores realmente excelentes de células senescentes, é um pouco complicado encontrar os alvos certos”, diz Orr.
Orr faz parte de um grande esforço colaborativo denominado Rede de Senescência Celular (SenNet), envolvendo mais de 200 pesquisadores, que visa produzir atlas de células senescentes ao longo da vida de humanos e camundongos. Sua equipe está usando aprendizado de máquina para melhorar as definições de marcadores de senescência nas células cerebrais e, em seguida, usá-los para mapear como as células senescentes mudam com a idade e durante a demência.
Em última análise, melhores marcadores de células senescentes trarão melhores senolíticos, que poderão um dia prevenir ou tratar doenças relacionadas com a idade, diz ela. Ghosh ecoa esse otimismo quando se trata de matar células zumbis. “Acho que a ciência fundamental é tão convincente que, focar nas células senescentes, será definitivamente benéfico.”
Referente ao artigo publicado Nature.
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