Kei Sato estava procurando seu próximo grande desafio há cinco anos, quando ele bateu na cara dele, e na do mundo. O virologista havia iniciado recentemente um grupo independente na Universidade de Tóquio, e estava tentando criar um nicho no campo lotado da pesquisa sobre o HIV. “Eu pensei: ‘O que posso fazer nos próximos 20 ou 30 anos?’”
Ele encontrou uma resposta no SARS-CoV-2, o vírus responsável pela pandemia de COVID-19, que estava se espalhando rapidamente pelo mundo. Em março de 2020, enquanto os rumores giravam de que Tóquio poderia enfrentar um bloqueio que interromperia as atividades de pesquisa, Sato e cinco estudantes fugiram para um laboratório de ex-assessores em Kyoto. Lá, eles começaram a estudar uma proteína viral que o SARS-CoV-2 usa para reprimir as primeiras respostas imunes do corpo. Sato logo estabeleceu um consórcio de pesquisadores que iria publicar pelo menos 50 estudos sobre o vírus.
Em apenas cinco anos, o SARS-CoV-2 tornou-se um dos vírus mais examinados do planeta. Os pesquisadores publicaram cerca de 150.000 artigos de pesquisa sobre isso, de acordo com o banco de dados de citações Scopus. Isso é cerca de três vezes o número de artigos publicados sobre o HIV no mesmo período. Os cientistas também geraram mais de 17 milhões de sequências do genoma do SARS-CoV-2 até agora, mais do que para qualquer outro organismo. Isso deu uma visão inigualável das maneiras pelas quais o vírus mudou à medida que as infecções se espalham. “Houve uma oportunidade de ver uma pandemia em tempo real em resolução muito maior do que nunca foi possível”, diz Tom Peacock, virologista do Instituto Pirbright, perto de Woking, no Reino Unido.
Agora, com a fase de emergência da pandemia no espelho retrovisor, os virologistas estão fazendo um balanço do que pode ser aprendido sobre um vírus em tão pouco tempo, incluindo sua evolução e suas interações com hospedeiros humanos. Aqui estão quatro lições da pandemia que alguns dizem, que poderiam capacitar a resposta global a futuras pandemias, mas apenas se as instituições científicas e de saúde pública tiverem capacitadas para usá-las.
Sequências virais contam histórias
Em 11 de janeiro de 2020, Edward Holmes, virologista da Universidade de Sydney, na Austrália, compartilhou o que a maioria dos cientistas considera, ser a primeira sequência do genoma do SARS-CoV-2, a um quadro de discussão de virologia; ele havia recebido os dados do virologista Zhang Yongzhen na China.
No final do ano, os cientistas enviaram mais de 300.000 sequências para um repositório conhecido como Iniciativa Global sobre Compartilhamento de Todos os Dados de Gripe (GISAID). A taxa de coleta de dados só foi mais rápida a partir daí, à medida que variantes de preocupação do vírus se estabeleceram. Alguns países investiram enormes recursos no sequenciamento do SARS-CoV-2: entre eles, o Reino Unido e os Estados Unidos contribuíram com mais de 8,5 milhões. Enquanto isso, cientistas de outros países, incluindo a África do Sul, a índia e o Brasil, mostraram que a vigilância eficiente pode detectar variantes preocupantes, em ambientes com recursos inferiores.
Em epidemias anteriores, como o surto de Ebola na África Ocidental de 2013-2016, os dados de sequenciamento vieram muito lentamente para rastrear como o vírus estava mudando, à medida que as infecções se espalhavam. Mas rapidamente ficou claro que as sequências do SARS-CoV-2, chegariam a um volume e ritmo sem precedentes, diz Emma Hodcroft, epidemiologista genômica do Instituto Suíço de Saúde Pública e de Saúde Pública, em Basileia. Ela trabalha em um esforço chamado Nextstrain, que usa dados do genoma para rastrear vírus, como a gripe, para entender melhor sua disseminação. “Tínhamos desenvolvido tantos desses métodos que, em teoria, poderiam ter sido muito úteis”, diz Hodcroft. “E, de repente, em 2020, tivemos a oportunidade de nos apresentar e aparecer.”
Inicialmente, os dados de sequenciamento do SARS-CoV-2 foram usados, para rastrear a propagação do vírus em seu epicentro em Wuhan, na China, e depois globalmente. Isso respondeu a perguntas importantes, como o vírus teria se espalhado, se entre pessoas ou das mesmas fontes animais para os seres humanos. Os dados revelaram as rotas geográficas pelas quais o vírus viajava, e mostraram-nas muito mais rapidamente do que as investigações epidemiológicas convencionais. Mais tarde, variantes de transmissão mais rápida do vírus começaram a aparecer, e enviaram laboratórios de sequenciamento para o hiperdrive. Um coletivo global de cientistas e rastreadores amadores de variantes vasculhava os dados da sequência constantemente em busca de mudanças virais preocupantes.
“Tornou-se possível rastrear a evolução deste vírus em cada mínimo detalhe, para ver exatamente o que estava mudando”, diz Jesse Bloom, biólogo evolutivo viral do Fred Hutchinson Cancer Center, Washington. Com milhões de genomas do SARS-CoV-2 em mãos, os pesquisadores agora podem voltar e estudá-los, para entender as restrições sobre a evolução do vírus. “Isso é algo que nunca fomos capazes de fazer antes”, diz Hodcroft.
Vírus mudam mais rápido do que o esperado
Como ninguém nunca havia estudado o SARS-CoV-2 antes, os cientistas vieram com suas próprias suposições sobre como ele se adaptaria. Muitos foram guiados por experiências com outro vírus de RNA, que causa infecções respiratórias: influenza. “Nós simplesmente não tínhamos muita informação sobre outros vírus respiratórios que poderiam causar pandemias”, diz Hodcroft.
A gripe se espalha principalmente através da aquisição de mutações, que lhe permitem evitar a imunidade das pessoas. Como ninguém nunca havia sido infectado com o SARS-CoV-2 antes de 2019, muitos cientistas não esperavam ver muita mudança viral. até depois que houvesse pressão substancial colocada sobre ele pelo sistema imunológico das pessoas, seja por meio de infecções ou melhor ainda, da vacinação.
O surgimento de variantes mais rápidas e mais mortais do SARS-CoV-2, como Alpha e Delta, obliterou algumas suposições iniciais. Mesmo no início de 2020, o SARS-CoV-2 havia detectado uma única mudança de aminoácidos, que aumentou substancialmente sua disseminação. Muitos outros seguiriam.
“O que eu errei e não previ, foi o quanto isso mudaria fenotipicamente”, diz Holmes. “Você viu essa incrível aceleração em transmissibilidade e virulência.” Isso sugere que o SARS-CoV-2 não estava especialmente bem adaptado para se espalhar entre as pessoas quando surgiu em Wuhan, uma cidade de milhões de habitantes. Poderia muito bem ter fracassado em um ambiente menos densamente povoado, acrescenta.
Holmes se pergunta, também, se o ritmo vertiginoso da mudança observada, foi apenas um produto de quão perto o SARS-CoV-2 foi rastreado. Os pesquisadores veriam a mesma taxa, se observassem o surgimento de uma cepa de gripe que era nova para a população, na mesma resolução? Isso ainda precisa ser determinado.
Os saltos gigantes iniciais que o SARS-CoV-2 tomou, vieram com uma ação salvadora: eles não afetaram drasticamente a imunidade protetora fornecida pelas vacinas e infecções anteriores. Mas isso mudou com o surgimento da variante Omicron no final de 2021, que foi carregada de mudanças em sua proteína de “pico” que a ajudou a evitar respostas de anticorpos (a proteína de pico permite que o vírus entre nas células hospedais). Cientistas como Bloom ficaram surpresos com a rapidez com que essas mudanças apareceram em sucessivas variantes pós-Omicron.
E esse nem foi o aspecto mais surpreendente do Omicron, diz Ravindra Gupta, virologista da Universidade de Cambridge, Reino Unido. Logo após a variante emergir, sua equipe e outros pesquisadores notaram que, ao contrário das variantes anteriores do SARS-CoV-2, como a Delta, que favoreciam as células do pulmão, a Omicron preferia infectar as vias aéreas superiores. “Observar um vírus que mudou seu comportamento biológico durante o curso de uma pandemia foi sem precedentes”, diz Gupta.
A preferência da Omicron pelas vias aéreas superiores, provavelmente contribuiu para sua suavidade clínica, ou seja, sua virulência relativamente baixa, em comparação com as iterações anteriores. Mas essa mudança é difícil de separar do fato de que a Omicron atingiu seu pico, depois que grande parte do mundo começou a estabelecer alguma imunidade, diz Bloom, e há evidências de que a Omicron era tão ou mais grave, do que a versão do SARS-CoV-2, que surgiu em Wuhan.
E embora a Omicron e seus desdobramentos fossem mais suaves do que Alpha, Beta e Delta, todos esses se mostraram mais virulentos do que a linhagem que substituíram, derrubando a ideia de que o vírus evoluiria para ser menos mortal. “A ideia de que há alguma lei da natureza, que diz que um vírus vai perder rapidamente sua virulência quando ele entra em um novo hospedeiro, está incorreta”, diz Bloom. É uma ideia que nunca teve muita adesão com virologistas em nenhum momento.
Um dos maiores medos de Sato, é que uma variante SARS-CoV-2 drasticamente diferente surja, e supere a imunidade que impede a maioria das pessoas de ficar gravemente doente. Ele teme que o resultado possa ser desastroso.
Casos crônicos podem revelar insights
Antes de Gupta voltar sua atenção para o SARS-CoV-2, seu foco era o HIV, que é normalmente uma infecção ao longo da vida. Como clínico, ele tratou a segunda pessoa curada do HIV, através de um transplante de células-tronco no sangue. Mas seu grupo de pesquisa estudou como a resistência aos medicamentos antirretrovirais evolui ao longo de meses e anos em pessoas.
A maioria dos cientistas presumiu que, ao contrário do HIV ou de outras infecções a longo prazo, os vírus respiratórios como o SARS-CoV-2 eram agudos, e aqueles que sobreviveram às suas infecções, eliminaram o vírus em questão de dias. Infecções de longo prazo ocorrem na gripe, mas parecem ser um beco sem saída evolutivo. O vírus se adapta para sobreviver no hospedeiro, não para se espalhar para os outros.
Mas no final de 2020, Gupta caracterizou uma infecção de SARS-CoV-2 de 102 dias em um homem na casa dos 70 anos, com um sistema imunológico comprometido. A infecção foi fatal. No corpo do homem, o vírus desenvolveu um grande número de alterações na proteína spike. Muitas delas também seriam observadas em outras variantes de preocupação, incluindo a variante Alpha, que fez a contagem de casos disparar e provocou outra onda de bloqueios no final de 2020 e no início de 2021.
O caso do homem não deu origem a nenhuma variante generalizada, mas deu a Gupta, com seu histórico de evolução do HIV, a ideia de que as infecções crônicas poderiam ser uma fonte dos saltos evolutivos drásticos, que caracterizavam as variantes de preocupação do SARS-CoV-2. “Nós não tínhamos as concepções que o campo da gripe tinha e do que os vírus respiratórios fazem”, diz ele.
Alex Sigal, um virologista do Africa Health Research Institute em Durban, África do Sul, teve uma ideia semelhante quando outra variante, chamada Beta, foi identificada em seu país. A África do Sul tem uma alta taxa de infecções por HIV — muitas das quais não são tratadas — e Sigal se perguntou se era mais do que uma coincidência que a Beta parecesse ter surgido onde havia um alto número de pessoas imunocomprometidas.
A Omicron, que foi detectado pela primeira vez por cientistas em Botswana e África do Sul, fortaleceu o argumento de que as infecções a longo prazo são uma fonte de variantes. A Omicron também foi canalizada com mutações de pico que foram observadas em pessoas imunocomprometidas. Os pesquisadores observaram evolução semelhante, rastreando as linhagens “críticas” do SARS-CoV-2, identificadas nas amostragens de águas residuais, mas não vistas em outros lugares.
Ninguém ainda identificou a fonte precisa de Omicron ou qualquer uma das principais variantes, mas a maioria dos cientistas agora pensa que eles começam em pessoas com infecções crônicas, durante as quais o vírus teve tempo para se unir combinações improváveis de mutações, que escapam da imunidade e aumentam a transmissão (exatamente como é uma área ativa de pesquisa). Cientistas, incluindo Sigal, começaram a estudar indivíduos imunocomprometidos, incluindo pessoas com infecções por HIV não tratadas, para entender melhor as características que podem dar origem à evolução viral observada em variantes como a Omicron.
Os pesquisadores também estão agora perguntando se as infecções crônicas são importantes para a evolução de outros patógenos, incluindo os vírus que causam mpox, chikungunya, Ebola e VSR, um vírus respiratório comum, que pode causar doenças graves em crianças e idosos. “Isso é algo que é uma observação de mudança de paradigma da COVID-19, e agora estaremos procurando isso em futuros vírus pandêmicos”, diz Gupta.
Uma forma responsiva de fazer ciência
Sato usa o termo “ciência responsiva”, para descrever como seu laboratório operava durante a pandemia. Assim que uma nova variante preocupante foi observada, pesquisadores de todo o mundo e vários não-cientistas altamente qualificados, começaram a vasculhar os dados. A equipe de Sato trabalhou 24 horas por dia caracterizando variantes, aprendendo sobre sua capacidade de se esquivar da imunidade ou se espalhar de célula para célula, e produzindo dados em dias ou semanas, em vez de anos. Quando outra variante surgiu, o ciclo se repetiu.
“Esta foi uma das primeiras vezes em que a biologia evolutiva se tornou uma ciência aplicada”, diz Bloom. Seu laboratório conduziu experimentos de ‘varredura mutacional profunda’ que sondaram os efeitos de dezenas de milhares de potenciais mudanças virais previstas.
A pressa para estudar o SARS-CoV-2 entregou vacinas eficazes, terapias, como anticorpos monoclonais, e insights acionáveis sobre a propagação do vírus. “A mentalidade das pessoas mudou”, diz Sigal. Se os mesmos níveis de compartilhamento de dados, colaboração e urgente investimento, se tornassem comuns em outras esferas, como na biologia do câncer, argumenta ele, isso poderia salvar mais vidas.
Susan Weiss, virologista da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, que estuda coronavírus desde o final da década de 1970, diz que a corrida bem-sucedida para desenvolver vacinas, especialmente aquelas baseadas em RNA mensageiro, foi provavelmente a lição mais importante da pandemia. Mas, além disso, ela questiona se a pressa em estudar o SARS-CoV-2, criou uma base de conhecimento na qual os cientistas que estudam a biologia básica de outros coronavírus, podem se basear. Muitos laboratórios deixaram o SARS-CoV-2. “Não conheço muitas pessoas que continuaram com essa pesquisa”, acrescenta Weiss.
O laboratório de Sato ainda está focado no SARS-CoV-2. Parte do afastamento do vírus é devido à falta de urgência, e financiamento de longo prazo. O sequenciamento do SARS-CoV-2 se estabilizou: no ano passado, menos de 700.000 sequências foram adicionadas ao repositório GISAID.
A experiência de estudar o SARS-CoV-2 tão intensamente também deixou muitos cientistas esgotados, diz Peacock. “É bem destruidor de almas, porque você acaba se sentindo como uma linha de produção, em vez de uma unidade científica, fazendo ciência orientada por hipóteses.” Ele agora está trabalhando em outro vírus potencialmente causador de pandemia: a gripe aviária H5N1.
Muitos pesquisadores agora estão se perguntando, qual é o nível certo de sequenciamento para o SARS-CoV-2, e outros patógenos humanos e animais, dados os escassos recursos e ameaças desconhecidas. Peacock espera uma reserva profunda de capacidade. “Podemos usar essa infraestrutura existente para ter uma maneira de administrar as coisas em tempos de paz, mas então podemos rapidamente aumentar para uma em tempos de guerra?”, pergunta Peacock.
Hodcroft gostaria de ver mais sequenciamento para monitorar mudanças em vírus que as pessoas encontram regularmente, como VSR, coronavírus sazonais ou metapneumovírus humano, que tendem a causar infecções respiratórias leves. Prestar muita atenção a diversos patógenos, ampliará a compreensão das pessoas sobre onde as ameaças futuras podem se esconder. O vírus por trás da próxima pandemia pode trazer surpresas ainda maiores do que o SARS-CoV-2.
No entanto, alguns pesquisadores se preocupam, que as oportunidades apresentadas pela pesquisa do SARS-CoV-2, estejam sendo desperdiçadas, principalmente nos Estados Unidos, após a eleição do presidente Donald Trump. Com cortes no financiamento federal para saúde pública e pesquisa, a intenção de sair da Organização Mundial da Saúde e outras medidas, sua administração limitou a capacidade dos cientistas de rastrear e responder a doenças infecciosas e compartilhar informações, eles dizem. “Se você olhar para as políticas que estão sendo implementadas, na verdade, nós retrocedemos”, diz Angela Rasmussen, virologista da Universidade de Saskatchewan em Saskatoon, Canadá.
Nos primeiros dias da pandemia, parecia que os políticos estavam abertos às lições a serem aprendidas com o SARS-CoV-2. Em 2020, os líderes mundiais, incluindo os dos Estados Unidos, pareciam prontos para estabelecer uma rede global de vigilância de patógenos, diz Holmes. “A política a atolou”, diz ele. “Na verdade, estamos em uma posição pior em termos de prevenção de pandemia do que estávamos antes do início da pandemia.”
Referente ao artigo publicado em Nature
Créditos da imagem: Freepik/ Articular
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