Novos tratamentos prometem colocar a insônia para dormir

Miranda não se lembra de um momento em sua vida em que ela não tinha insônia. A jovem de 23 anos, que pediu que seu sobrenome fosse retido, começou a lutar com o sono, quando ainda era criança. A medida que envelheceu, a insônia só se tornou pior. Ela toma “uma miríade de medicamentos” todas as noites, diz ela, mas geralmente ainda não consegue adormecer, até as primeiras horas da manhã. “Eu não consigo me levantar e ser funcional até a metade do dia”, diz ela. Ela teve que abandonar a universidade porque não podia frequentar as aulas, e não consegue manter um emprego. Sua insônia também agrava outras condições médicas, incluindo enxaquecas e a condição da dor da fibromialgia. “É extremamente debilitante”, diz ela. “Isso afeta tudo.”

Nos Estados Unidos, cerca de 12% dos adultos foram diagnosticados com insônia crônica, quando uma pessoa luta para dormir por mais de três noites por semana durante pelo menos três meses, e experimenta angústia diurna como resultado. A pesquisa sugere que o número mundial é de 10 a 30%. Também muitas vezes ocorre com outras doenças e cria um ciclo vicioso com outras condições, incluindo dor crônica, depressão e ansiedade.

Felizmente para Miranda e milhões de outros com insônia crônica, novos tratamentos estão chegando. O surgimento de uma classe de produtos farmacêuticos, que induz o sono através de uma via cerebral diferente das drogas existentes atuais, é um desenvolvimento bem-vindo, e moléculas em cannabis e dispositivos médicos especializados em promover o sono, também estão mostrando potencial como auxiliares de sono. Logo, aqueles que lutam com o sono, podem ter uma série de novas opções disponíveis para ajudar.

Soluções imperfeitas

A terapia cognitivo-comportamental para insônia (CBT-I), é geralmente o primeiro tratamento recomendado. Esta terapia de fala especializada, se concentra em estabelecer comportamentos saudáveis de sono, e abordar pensamentos que podem interferir no sono. Mas a CBT-I não é coberta por todos os planos de seguro de saúde nos Estados Unidos. No Reino Unido e em partes da Europa, os sistemas de saúde pública geralmente fornecem, mas os tempos de espera podem ser longos. Isso ocorre porque, em todo o mundo, há uma disponibilidade limitada de terapeutas, diz Andrew Krystal, psiquiatra da Universidade da Califórnia, em São Francisco. “Continuamos contratando novas pessoas, mas quase imediatamente seus horários estão completamente preenchidos, e a lista de espera é de um ano.”

O CBT-I também não funciona para todos os pacientes. Miranda tentou e recebeu terapia de fala convencional por mais de uma década, com sucesso limitado. “Isso ajuda um pouco”, diz ela.

As intervenções farmacológicas são a próxima linha de defesa, diz Krystal. Os benzodiazepínicos e uma classe de medicamentos chamados Z-drogas, que incluem zolpidem, estão entre os medicamentos mais prescritos para insônia. Esses hipnóticos sedativos aumentam os efeitos do neurotransmissor GABA, amortecendo assim a atividade cerebral. Também reduzem a ansiedade. Mas eles podem criar um efeito de ressaca, e aumentar o risco de quedas em pessoas mais velhas. Essas drogas também têm o potencial de uso indevido, e podem causar dependência. Alguns estudos encontraram até uma associação entre o uso prolongado de Z-drogas e benzodiazepínicos, e um risco aumentado de morte.

Miranda tentou Zolpidem, mas diz que ela rapidamente se tornou quimicamente dependente. Ela finalmente se machucou e mudou para benzodiazepinas, mas ela começou a desenvolver uma tolerância a eles também, uma vez ela acabou no hospital com sintomas de abstinência, depois que ela tentou reduzir sua dosagem. “São drogas horríveis para se estar dependente”, diz ela. Mas ela não pode adormecer sem eles. Todas as noites, ela agora toma dois benzodiazepínicos, bem como gabapentina, um medicamento anticonvulsivante, que às vezes é dado off-label para insônia.

Os médicos frequentemente fornecem outras prescrições off-label para a insônia, incluindo a trazodona, que é aprovada para depressão. Produtos de venda livre, como anti-histamínicos, também são usados para insônia. No entanto, nenhum é ideal, porque não foi avaliado como auxiliares do sono, diz Emmanuel Mignot, pesquisador de medicamentos para dormir da Universidade de Stanford, na Califórnia.

Miranda tem experiência com muitos desses produtos. Quando ela desenvolveu insônia crônica, ainda quando criança, seu pediatra recomendou a melatonina, que está disponível sem receita médica nos Estados Unidos. Isso a ajudou a adormecer, mas não a manteve adormecida. Durante sua adolescência, diferentes neurologistas prescreveram antidepressivos off-label e outros medicamentos de humor, incluindo trazodona e mirtazapina. Mas eles vieram com o que ela chama de efeitos colaterais “tortuosos”: ela se sentia constantemente ansiosa e exausta durante o dia, e sua memória ficou “incrivelmente nebulosa”.

Bloqueando a vigília

Mignot estava estudando a narcolepsia, um distúrbio crônico que afeta os ciclos de sono-vigília, e faz com que as pessoas adormeçam de repente, quando ele inadvertidamente ajudou a pavimentar o caminho para os últimos meios de tratamento da insônia. Ele descobriu que os cães com narcolepsia têm uma mutação genética, que afeta um dos dois receptores usados pelo neurotransmissor orexina, cujo papel primário foi inicialmente pensado ser para a regulação do apetite. Mignot então descobriu que as pessoas com narcolepsia não têm orexina, confirmando o principal trabalho do produto químico: promover a vigília. Se as drogas pudessem ser desenvolvidas para evitar que a orexina se ligasse aos seus receptores, pensava Mignot, então as pessoas com insônia se tornariam “narcolépticos por uma noite”.

Em 2007, pesquisadores da empresa farmacêutica Actelion mostraram que, o bloqueio dos dois receptores de orexina, induziu o sono em ratos, cães e pessoas. Em 2014, a empresa multinacional Merck recebeu a aprovação da US Food and Drug Administration (FDA), para o primeiro medicamento antagonista do receptor de orexina dupla (DORA), o suvorexant (Belsomra). Em 2019, outro medicamento DORA, o lemborexant (Dayvigo) foi aprovado, seguido, em 2022, pelo daridorexante (Quviviq).

Em comparação com benzodiazepínicos e Z-drogas, que inibem a atividade em todo o cérebro, as drogas DORA afetam apenas os neurônios ativados por orexins. “A beleza disso é que não faz nada além de bloquear a estimulação da vigília”, diz o neurologista Joe Herring, que dirige a pesquisa clínica de neurociência na Merck em Rahway, Nova Jersey. “É uma maneira fisiologicamente melhor de promover o sono.”

O Daridorexant é o único medicamento DORA, para o qual os dados estão disponíveis sobre o funcionamento diurno, diz Antonio Olivieri, diretor médico da Idorsia, que produz daridorexante. Em ensaios clínicos, Idorsia mostrou que, em comparação com aqueles que receberam um placebo, as pessoas que receberam daridorexante, experimentaram melhorias significativas nos sintomas de insônia diurna no dia seguinte. Dados relatados no banco de dados de aprovações da FDA também indicam que o daridorextano tem os menores escores de sonolência dos três medicamentos DORA, possivelmente porque é eliminada do corpo mais rápido.

Até agora, não houve comparações individuais de drogas DORA. “Idealmente, você teria evidências diretas de como essas drogas se comparam umas às outras”, diz Daniel Buysse, cientista do sono da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia. “Mas raramente temos tais evidências, então, em vez disso, temos que confiar em técnicas estatísticas, que permitem que você faça comparações indiretas.” Também é difícil dizer definitivamente como os medicamentos DORA se comparam com tratamentos mais antigos para insônia, mas Buysse diz que os ensaios de registro de medicamentos sugerem que os medicamentos DORA têm menos efeitos cognitivos ou de ressaca adversos, em comparação com benzodiazepínicos e Z-drogas, bem como menos potencial para dependência e abuso. A Diretriz Europeia de Insônia 2023 colocou o daridorexante, como o próximo tratamento de insônia recomendado após a TCC-I.

A principal desvantagem dos medicamentos do DORA, diz Buysse, não é médica, mas financeira: seu alto custo os mantém fora do alcance de muitas pessoas, que poderiam se beneficiar delas. “Há muitos pacientes para os quais eu gostaria de prescrever esses medicamentos, mas sei para que eles recebam um desses medicamentos, teremos que passar por testes de vários outros medicamentos, antes que o pedido seja considerado”, diz Buysse. Os medicamentos DORA também estão disponíveis apenas em alguns países, até agora.

Dada a sua longa história de insônia, Miranda recebeu uma receita para suvorexant. Seu psiquiatra recomendou a droga para ela há cerca de um ano. “Eu estava realmente cética, de que uma droga anti-vigília, seria diferente de uma droga pró-sono”, diz ela. Mas ela rapidamente sentiu a diferença, e agora passou a ver a droga como “um salvador”. Sem a droga, ela diz: “Eu provavelmente estaria em uma dose muito mais alta de benzodiazepínicos do que eu estava usando”. Ela espera que sua dose suvorexante possa continuar a aumentar, para que alguns de seus outros medicamentos possam ser reduzidos.

Expansão da disponibilidade

Outros medicamentos, que visam o sistema de orexina, estão em pipeline clínico. Seltorexant, por exemplo, está sendo desenvolvido pela empresa farmacêutica norte-americana Johnson & Johnson, para pessoas com transtorno depressivo maior e insônia. Cerca de 70% das pessoas com depressão têm insônia, então ter um medicamento que trate ambos os distúrbios, “tem o potencial de preencher uma lacuna importante”, diz Krystal, que consultou a Johnson & Johnson sobre a droga. Em um estudo de fase III, os participantes que tomaram a droga, experimentaram melhora significativa no sono e nos sintomas depressivos, com um efeito antidepressivo que parecia ser independente dos participantes dormindo melhor. Seltorexant pode ter um efeito antidepressivo porque é projetado para bloquear apenas um dos dois tipos de receptores de orexina, acrescenta Krystal, enquanto outras drogas DORA, bloqueiam ambos os tipos de receptores.

Em 2020, o suvorexant tornou-se o primeiro medicamento a ser aprovado para o tratamento de distúrbios do sono em pessoas com doença de Alzheimer. A insônia é muitas vezes um precursor e comorbidade com a doença de Alzheimer, e a doença parece se manifestar de forma diferente em pessoas com a condição. Em um estudo comparando pessoas idosas com insônia com aqueles com insônia e Alzheimer, as pessoas com ambas as condições, tiveram uma série de mudanças extras em seus padrões de sono, incluindo menos tempo gasto no sono profundo, às vezes chamado de sono de ondas lentas, porque isso descreve o padrão da atividade elétrica do cérebro durante esses intervalos. Problemas de sono em pessoas com Alzheimer, também parecem ter um papel causal no aumento dos níveis de substâncias tóxicas no cérebro desses indivíduos. Dados preliminares sugerem que o suvorexant também pode ajudar a reduzir as proteínas cerebrais tóxicas. Os resultados de um estudo de acompanhamento que são esperados em 2026.

Nas ervas daninhas

A insônia já está entre as condições mais comuns para o uso medicinal da droga cannabis. Miranda, por exemplo, complementa seu regime farmacêutico noturno com uma dose de cannabis, que contém alguns dos mais de 100 canabinóides da planta (ela vive em um estado onde o uso de cannabis é legal). “É definitivamente um jogador-chave no meu arsenal de medicação para dormir”, diz ela.

No entanto, cientificamente, pouco se sabe sobre quais os canabinoides, se é que haja algum, que promovam o sono, e em que dose seria segura e eficaz. “Dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo provavelmente estão usando canabinóides para a insônia, mas temos muito pouca evidência de boa qualidade para apoiar isso”, diz Iain McGregor, diretor da Lambert Initiative for Cannabinoid Therapeutics da Universidade de Sydney, na Austrália.

McGregor está investigando o canabinol (CBN), uma molécula que se desenvolve na cannabis, à medida que o componente psicoativo tetrahidrocanabinol (THC) é oxidado. Seu grupo relatou que o CBN aumentou o sono em ratos em um grau semelhante ao zolpidem, mas sem o efeito colateral negativo conhecido da droga, de suprimir o sono de movimento rápido dos olhos. Dados não publicados de um estudo de uma noite única, com 20 pessoas com transtorno de insônia, mostram que as pessoas adormeceram 7 minutos mais rápido depois de tomar 300 miligramas de CBN, em comparação com aqueles que tomaram um placebo; os participantes também relataram melhorias subjetivas no sono e humor. Embora 7 minutos “não soem muito”, está compatível com o que os benzodiazepínicos e Z normalmente realizam, diz Camilla Hoyos, pesquisadora do sono do Instituto Woolcock de Pesquisa Médica em Sydney, que liderou o trabalho. McGregor, Hoyos e seus colegas, pretendem acompanhar o trabalho com um grande estudo comunitário, em que as pessoas com insônia tomam CBN ou um placebo, por seis semanas em casa.

Quanto ao canabidiol (CBD) e THC, os canabinóides mais conhecidos, as perspectivas de eficácia contra a insônia são duvidosas, pelo menos para as doses usadas em ensaios até agora. Vários pequenos estudos não conseguiram encontrar um benefício para dormir com o CBD. Em um experimento, os pesquisadores observaram que os participantes de um estudo, que recebeu 10 miligramas de THC e 200 miligramas de CBD, realmente dormiram por 25 minutos a menos, em comparação com quando receberam um placebo. Vários outros testes patrocinados pela empresa de baixa dose de CBD para insônia não foram publicados, acrescenta McGregor, porque não encontraram melhora significativa. “Foi um fracasso após o próximo”, diz ele.

Novas fronteiras da Insônia

A busca por tratamentos de insônia mais eficazes, também continua em outros domínios. Alguns grupos de pesquisa estão experimentando diferentes receptores, que eles esperam que possa levar a novas classes de drogas. Gabriella Gobbi, psiquiatra clínica e neurocientista de pesquisa da Universidade McGill, em Montreal, Canadá, por exemplo, se alojou em um dos dois receptores de melatonina do cérebro, MT 2. “Queremos encontrar um mecanismo alternativo sem qualquer responsabilidade por dependência e com menos efeitos colaterais, especialmente para uso em crianças e idosos”, diz ela. Uma molécula que a equipe desenvolveu que se liga ao MT 2 aumentou o tempo que os ratos passaram no sono profundo em 30%. A Dra. Gobbi pretende lançar ensaios clínicos nos próximos dois a três anos.

Algumas empresas e sistemas de saúde, incluindo o Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA e a Cleveland Clinic, em Ohio, também criaram ou estão desenvolvendo plataformas digitais, para a entrega da CBT-I. Esses aplicativos levam os usuários através de regimes adaptados aos seus sintomas. O SleepioRx, por exemplo, é um programa digital de 90 dias, que foi avaliado em mais de duas dúzias de ensaios clínicos, e mostrou uma eficácia de até 76%. Isso inclui ajudar as pessoas a adormecerem mais rápido, dormir melhor durante a noite, e se sentir melhor no dia seguinte. Em agosto de 2024, o programa, desenvolvido pela Big Health em São Francisco, Califórnia, recebeu autorização da FDA. Uma meta-análise de 2024 de 15 estudos, que comparam a TCC presencial e entregue eletronicamente, concluiu que as duas abordagens foram igualmente eficazes.

A aceitação entre os médicos tem sido lenta até agora, diz Krystal. Mas uma vez que os praticantes percebem, ele acrescenta: “Eu posso imaginar um mundo onde você terá o cuidado digital como sua primeira parada, e se isso não for bem-sucedido, você procura um terapeuta”.

Alguns estudos sugerem, que a insônia pode ser decorrente de um alto nível de atividade cerebral subjacente, durante o sono. Isso levanta a questão de, se a redução dessa atividade poderia tratar a insônia, afirma Ruth Benca, psiquiatra da Faculdade de Medicina Wake Forest, na Carolina do Norte. Empresas e grupos de pesquisa acadêmica estão começando a testar essa proposta com dispositivos vestíveis, que usam tons auditivos ou estimulação elétrica suave, para aumentar a atividade de ondas lentas no cérebro. Alguns dispositivos já estão no mercado e evidências sugerem que eles podem aumentar a duração do sono profundo. Em junho passado, por exemplo, pesquisadores da Elemind Technologies em Cambridge, Massachusetts, confirmaram que estímulos auditivos, emitidos em sincronia com ritmos específicos de ondas cerebrais gerados em uma faixa do cérebro, permitiram que pessoas que normalmente lutam por mais de 30 minutos para adormecer, reduzissem em média 10,5 minutos desse tempo.

Nos próximos anos, de acordo com Benca, os pesquisadores esperam aprender o suficiente sobre as causas e os tratamentos da insônia, para poderem recomendar terapias personalizadas com base na demografia, genética e comorbidades específicas, de cada indivíduo. Essas são as fronteiras em que as pessoas estão trabalhando, diz ela.

Mesmo depois de uma vida inteira lutando para encontrar ajuda segura e eficaz, Miranda diz que ainda mantém a esperança de que melhores tratamentos para a insônia estejam no horizonte. “Não posso tomar esses medicamentos para sempre”, diz ela. “Eles vão tirar anos da minha vida.”

Referente ao artigo publicado em Nature

Créditos da Imagem: Freepik

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