Artigo publicado na Nature em 06/01/2026, onde pesquisadores de diferentes nacionalidades afirmam que estão focando em células tumorais dormentes, que podem explicar, por que alguns tipos de câncer reaparecem muito tempo depois de um tratamento bem-sucedido.
Quando Lisa Dutton foi declarada livre do câncer de mama em 2017, ela reservou um momento para comemorar com familiares e amigos, mesmo sabendo que sua jornada contra o câncer, poderia não ter terminado. Cerca de um terço das pessoas cujos tumores de mama são eliminados, veem a doença retornar, às vezes décadas depois. Muitos outros tipos de câncer também são conhecidos por reaparecerem nos anos seguintes ao tratamento inicial, alguns com taxas muito mais altas. “É algo que está sempre presente, e isso pode ser estressante”, diz Dutton, uma aposentada que mora na Filadélfia.
Como parte de seu tratamento, Dutton participou de um ensaio clínico chamado SURMOUNT. Este estudo monitoraria a presença de células cancerígenas dormentes, que muitos pesquisadores agora acreditam que podem explicar, pelo menos em parte, da recorrência do câncer. Essas células tumorais dormentes escapam do tratamento inicial, e se movem para outras partes do corpo. Em vez de se multiplicarem para formar tumores imediatamente, como é típico do câncer metastático, no qual as células se espalham do tumor principal, as células dormentes permanecem adormecidas. Elas ficam escondidas do sistema imunológico e não se dividem ativamente. Mas, posteriormente, podem despertar e dar origem a tumores.
Embora Dutton entendesse que seu tratamento poderia não ter eliminado todos os sinais de câncer, ela afirma ter ficado impressionada em 2020, quando células dormentes foram encontradas em sua medula óssea pela primeira vez.
Pesquisadores estão descobrindo células tumorais dormentes, também conhecidas como células cancerígenas disseminadas, associadas a câncer de mama, próstata, pulmão, cólon e outros tipos de câncer, e essas células estão cada vez mais implicadas, em alguns cânceres metastáticos. Estima-se que 30% das pessoas que foram tratadas com sucesso para o câncer, possa abrigar essas células, embora estudos ainda não publicados sugiram, que elas possam ser ainda mais comuns.
Na última década, uma série de esforços tem tentado identificar e compreender essas células dormentes, com o objetivo final de tratá-las. Diversos ensaios clínicos estão em andamento para testar possíveis terapias.
Embora o primeiro ensaio clínico em que Dutton se inscreveu, tenha apenas monitorado as células, ela se inscreveu posteriormente em um segundo, chamado CLEVER, que visa eliminá-las. À medida que esses ensaios avançam, questões em aberto sobre as células dormentes, incluindo o que induz a dormência e como combatê-la, estão atraindo mais pesquisadores para a área.
“Estamos começando a ver vários grupos convergindo para algumas das mesmas ideias, o que é sempre muito animador”, diz Cyrus Ghajar, biólogo do câncer no Fred Hutchinson Cancer Center em Seattle, Washington. Os ensaios em andamento são “uma prova do enorme progresso alcançado”.
Uma ameaça silenciosa
A existência de células tumorais dormentes foi proposta já na década de 1930, quando o patologista australiano Rupert Willis, atribuiu alguns crescimentos secundários de câncer a essas células. À medida que as pessoas que haviam sido tratadas para câncer começaram a viver mais tempo, ele e outros notaram, que a doença às vezes retornava muito mais tarde e, frequentemente, era ainda mais agressiva. Apesar dessa proposta inicial, a ideia de dormência não ganhou força por décadas.
Lewis Chodosh, médico e cientista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, lembra-se de ter enfrentado resistência quando começou a discutir a ideia com colegas há mais de 20 anos. Ninguém queria acreditar que os medicamentos para matar o câncer, pudessem estar deixando algo para trás, diz ele, e as empresas farmacêuticas não estavam interessadas em desenvolver terapias, para pessoas que pareciam ter sido curadas. Muitos cientistas da época afirmavam, que os cânceres recorrentes deviam ser novos, não relacionados a nenhum diagnóstico anterior.
“Só quando se acumulam evidências suficientes, é que essa forma de pensar é levada a mudar”, diz Chodosh, co-investigador dos estudos SURMOUNT e CLEVER, juntamente com Angela DeMichele, oncologista clínica da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia.
Utilizando alguns marcadores celulares, pesquisadores identificaram células tumorais dormentes em diversas partes do corpo. Esses marcadores podem indicar aos cientistas não apenas se as células estão crescendo e se dividindo, mas também sua origem e, portanto, a qual tipo de câncer estão associadas. Os métodos, contudo, não são perfeitos, e os pesquisadores ainda estão tentando determinar, se certas células são mais propensas a entrar em estado dormente do que outras, e quais características definem essas células.
Ghajar e outros pesquisadores descobriram, que as células dormentes deixam o tumor primário no início da progressão do câncer, frequentemente antes mesmo do diagnóstico. Como e por que essas células se desprendem, ainda não está totalmente claro, mas, após permanecerem apenas alguns minutos em circulação, elas saem da corrente sanguínea e se concentram em certas partes do corpo, como a medula óssea e os linfonodos. Mesmo nesses nichos, as células dormentes são extremamente raras, representando apenas algumas entre milhões de células saudáveis, afirma ele. Seu estado de animação suspensa as protege de tratamentos convencionais, como a quimioterapia, que têm como alvo, as células em rápida divisão.
Petros Tsantoulis, oncologista clínico da Universidade de Genebra, na Suíça, afirma que a dormência difere de outros estados conhecidos, como a senescência, em que as células envelhecidas param de se dividir, enquanto se preparam para morrer. Em condições adequadas, as células dormentes podem começar a se dividir novamente. Uma vez despertadas, as células dormentes se multiplicam, formando tumores que replicam toda a complexidade do tumor original.
Isso levou alguns pesquisadores a sugerirem que as células tumorais dormentes podem ser células-tronco cancerígenas, um tipo de célula que, por meio da renovação e diferenciação, pode dar origem ao tumor, ou que, pelo menos, podem ser células cancerígenas com características semelhantes às de células-tronco.
As células tumorais dormentes apresentam algumas características comumente associadas às células-tronco, como a superexpressão de certos genes. O biólogo do câncer Joan Massagué, diretor do Instituto Sloan Kettering, em Nova York, afirma que as células-tronco passam a maior parte do tempo dormentes, despertando apenas após uma lesão ou doença, o que as torna candidatas óbvias. Ainda assim, a existência de células-tronco cancerígenas é uma ideia controversa.
Os cientistas parecem estar prestes a resolver algumas dessas questões em aberto. Com técnicas laboratoriais avançadas que permitem aos pesquisadores estudarem células individuais mais de perto, agora é possível identificar, isolar e enriquecer, células tumorais dormentes, para estudos posteriores. A equipe de Chodosh e DeMichele, por exemplo, está desenvolvendo um ensaio para identificar células dormentes. Chodosh afirma que ele é muito mais sensível do que as abordagens existentes e pode, em última análise, melhorar as estimativas de quantas pessoas abrigam células dormentes.
Ghajar, por sua vez, está adotando uma maneira diferente de pensar sobre essas células. Se uma célula dormente de um tumor de mama acaba na medula óssea, por exemplo, seria de se esperar que ela retivesse muitas características de uma célula cancerígena da mama, que permitiriam sua identificação. “Mas o que estamos descobrindo, é que essas expectativas não se confirmam”, diz Ghajar, observando que, uma vez que uma célula cancerígena se espalha, ela frequentemente muda sua forma, tamanho e comportamento. “Teremos que ir além de uma definição baseada em características unificadoras e, em vez disso, mapear as mutações nessas células para mutações no tumor de origem, para definir uma célula disseminada, não pelo que achamos que ela deveria ser, mas pelo que seu genoma nos diz que ela é.”
Sinais de sono-vigília
Além de definir a dormência, os pesquisadores querem entender como e por que as células entram em dormência, e que tipos de gatilhos as despertam.
De acordo com Judith Agudo, imunologista do Instituto de Câncer Dana-Farber em Boston, Massachusetts, as células provavelmente entram em dormência, como uma medida de proteção. Como parte de um tumor, as células individuais podem estar protegidas do ataque do sistema imunológico, mas, uma vez isoladas, “elas podem ser facilmente eliminadas se não tomarem medidas para se esconder”, afirma. Além disso, a jornada pelo corpo até um novo nicho é estressante, e mata a grande maioria das células que se desprendem. A dormência é uma forma de persistir em um ambiente hostil.
Pesquisas mostraram que, enquanto as células estão dormentes, elas continuam a se comunicar com seu microambiente, e se modificam para manter ativamente a dormência. Por exemplo, as células dormentes parecem alterar os padrões de expressão de genes envolvidos na sobrevivência celular, incluindo um regulador central do metabolismo e crescimento celular chamado via mTOR. As células também exploram uma forma de autorreciclagem chamada autofagia, literalmente “comer a si mesmo”, que permite que células dormentes reutilizem recursos internos e sobrevivam com pouca influência do ambiente externo.
As células parecem ter uma relação complexa com o ambiente externo, incluindo o sistema imunológico. Julio Aguirre-Ghiso, diretor fundador do Instituto de Dormência do Câncer no Centro Oncológico Abrangente Montefiore Einstein, na cidade de Nova York, afirma que a resposta imune está envolvida, não apenas na indução da dormência, mas também na sua manutenção e término.
Ele e sua equipe demonstraram que macrófagos nos pulmões produzem uma proteína específica que se liga a células dormentes de câncer de mama e reforça a dormência. Outras pesquisas demonstraram como células dormentes podem escapar da vigilância de células do sistema imunológico, incluindo células T e células natural killer.
Em conjunto, as pesquisas sugerem que as células geralmente permanecem dormentes até que o ambiente imunológico seja perturbado de alguma forma, alterando o equilíbrio o suficiente, para que as células despertem com segurança. Essas mudanças podem envolver lesões ou doenças, com estudos nos últimos anos associando danos celulares e infecções por COVID-19 e influenza, a uma saída do estado dormente. Envelhecimento, fibrose, estresse crônico ou escolhas de estilo de vida, também podem contribuir para o despertar.
Para as células, “é uma questão de probabilidades”, diz Shelly Peyton, engenheira biomédica da Universidade Tufts em Medford, Massachusetts. As células estão constantemente tentando sair do estado de dormência após pequenas perturbações, apenas para serem mortas. “Mas nos momentos em que o equilíbrio é rompido, é quando frequentemente vemos a metástase se alastrar”, afirma.
O trabalho de Peyton se concentra na fibrose, o acúmulo de tecido conjuntivo fibroso em um local danificado. Isso é frequentemente associado ao câncer, porque a rigidez ajuda o tumor a crescer e auxilia na sinalização entre as células. Mas a medula óssea, onde as células dormentes geralmente residem, é macia, e Peyton está interessada em saber, se esse ambiente macio, pode ser uma característica que reforça a dormência. Ela diz que é possível que a perda natural de densidade óssea relacionada à idade (osteoporose) ou alterações hormonais em mulheres que já tiveram câncer de mama, possam desencadear a fibrose e, potencialmente, um reaparecimento do câncer.
Não existe uma abordagem única
Em 2018, os esforços para encontrar tratamentos para células dormentes receberam um impulso regulatório, quando a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, ampliou o escopo das terapias contra o câncer, para incluir aquelas que se concentram não apenas em reduzir tumores, mas também em prevenir ou retardar o crescimento de tumores secundários. A maioria dos grupos de pesquisa que visam a dormência, busca prevenir a recorrência do câncer, eliminando as células dormentes onde elas se encontram.
Uma abordagem é expô-las às células imunológicas que passam pelo local. Ghajar, por exemplo, acredita que a razão pela qual as células dormentes permanecem ocultas, não se deve a alguma forma sofisticada de evasão imunológica, mas sim, ao fato de que não há células T suficientes em contato com elas. Ele e sua equipe têm investigado se o tratamento com células CAR-T, versões geneticamente modificadas das próprias células imunológicas de uma pessoa, pode aumentar a probabilidade de as células imunológicas encontrarem células tumorais dormentes.
Outros pesquisadores estão investigando as vias de sinalização e metabólicas, que as células cancerígenas usam para sobreviver. Tratamentos que visam células cancerígenas ativas, por meio de mecanismos que não dependem da divisão celular, podem ser eficazes também contra células tumorais dormentes.
Aguirre-Ghiso está focando em vias que permitem que as células sobrevivam em ambientes hostis, observando que tanto as células ativas quanto as dormentes, dependem de mecanismos semelhantes para persistir em locais onde não deveriam estar.
Ele cofundou uma empresa chamada HiberCell, na cidade de Nova York, que desenvolveu uma molécula que inibe a enzima PERK. Essa enzima está envolvida na capacidade da célula de retornar a um estado estável, após sofrer um estímulo estressante, conhecido como resposta integrada ao estresse. O inibidor de PERK interrompe essa resposta o suficiente, para matar as células.
Com base em resultados pré-clínicos, o FDA acelerou a aprovação do inibidor como terapia para o tratamento de câncer gástrico e outros tumores sólidos, e o grupo concluiu um ensaio clínico de fase I em 2023. Embora o ensaio tenha se concentrado em células cancerígenas em geral, Aguirre-Ghiso afirma, que a equipe está atualmente investigando a eficácia da molécula contra células tumorais dormentes nos pulmões e na medula óssea de modelos animais.
Talvez os maiores avanços tenham surgido dos esforços para bloquear a autofagia, limitando a capacidade das células dormentes de se reciclarem. “Como essas células precisam de muito pouco para persistir, privá-las de mesmo uma pequena quantidade, pode ser suficiente para levá-las a um ciclo de morte”, diz Robin Anderson, pesquisador de câncer de mama no Instituto de Pesquisa do Câncer Olivia Newton-John em Heidelberg, Austrália.
Interromper a autofagia tem sido o objetivo do ensaio clínico de fase II CLEVER, do qual Dutton participa, bem como a base de outros dois estudos supervisionados por DeMichele e Chodosh. Os três ensaios clínicos estão testando a eficácia da hidroxicloroquina, um medicamento inibidor da autofagia, isoladamente e em combinação com outras terapias. Estas incluem medicamentos que interrompem a sinalização mTOR, agentes que bloqueiam a proliferação celular, e imunoterapias que expõem as células tumorais, tornando-as visíveis ao sistema imunológico.
Durante o estudo CLEVER, cerca de 50 pessoas com câncer de mama receberam hidroxicloroquina, isoladamente ou em combinação com o everolimus, um medicamento que interrompe a sinalização mTOR. Os participantes que receberam apenas hidroxicloroquina ou everolimus apresentaram uma redução nas células tumorais dormentes, mas o efeito foi mais pronunciado, naqueles que receberam a terapia combinada. A hidroxicloroquina e o everolimus, juntos, eliminaram as células tumorais dormentes em 87% dos participantes do estudo após 6 a 12 meses.
DeMichele afirma que o objetivo é identificar um coquetel ideal de medicamentos, antes de iniciar um ensaio clínico, com a combinação mais eficaz. Mas, embora esteja empenhada em desenvolver a inibição da autofagia, ela observa que a dormência provavelmente não será resolvida com apenas uma abordagem. Diversas terapias estão sendo investigadas à medida que os pesquisadores aprendem mais sobre a dormência, e reconhecem cada vez mais sua complexidade. “Parece que teremos um conjunto de ferramentas maior à nossa disposição, dependendo do paciente”, diz DeMichele.
O estudo de vigilância SURMOUNT teve seu financiamento estendido, e Dutton, agora com mais de sessenta anos, concordou em ser monitorada pelos próximos 20 anos. Ela afirma que sua participação ajudará os pesquisadores a entenderem essas células, além de lhe dar tranquilidade.
“Ter informações é importante para mim”, diz ela, “e saber o que está acontecendo me ajuda a sentir que estou fazendo o que posso para alcançar bons resultados.”
Link do artigo original https://www.nature.com/articles/d41586-025-04149-3
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