Enquanto o mundo acelerava em direção a uma pandemia no início de 2020, o biólogo evolucionário Jesse Bloom, olhava para o futuro do SARS-CoV-2. Como muitos especialistas em vírus da época, ele previu que o novo patógeno não seria erradicado. Em vez disso, ele se tornaria endêmico, o quinto coronavírus a se estabelecer permanentemente em humanos, ao lado de quatro coronavírus “sazonais”, que causam resfriados relativamente leves e têm circulado em humanos por décadas ou mais.
Bloom, que trabalha no Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, Washington, viu esses coronavírus sazonais, como potencialmente fornecendo um roteiro para como o SARS-CoV-2 pode evoluir, e para o futuro da pandemia. Mas pouco se sabe sobre como esses outros vírus continuam a prosperar. Um dos exemplos mais bem estudados, um coronavírus sazonal chamado 229E, infecta as pessoas repetidamente ao longo de suas vidas. Mas não está claro, se essas reinfecções são o resultado do enfraquecimento das respostas imunológicas em seus hospedeiros humanos, ou se as mudanças no vírus o ajudam a evitar a imunidade. Para descobrir, Bloom conseguiu amostras de sangue com décadas de pessoas provavelmente expostas ao 229E, e as testou para anticorpos contra diferentes versões do vírus, desde a década de 1980.
Os resultados foram surpreendentes. Amostras de sangue da década de 1980, continham altos níveis de anticorpos bloqueadores de infecção contra uma versão de 1984 do 229E. Mas eles tinham muito menos capacidade de neutralizar uma versão dos anos 1990 do vírus. Eles foram ainda menos eficazes contra as variantes 229E dos anos 2000 e 2010. O mesmo aconteceu com as amostras de sangue da década de 1990: as pessoas tinham imunidade aos vírus do passado recente, mas não aos do futuro, sugerindo que o vírus estava evoluindo para escapar da imunidade.
“Agora que tivemos quase dois anos para ver como o SARS-CoV-2 evolui, acho que existem paralelos claros com o 229E”, diz Bloom. Variantes como a Omicron e Delta, carregam mutações que diminuem a potência dos anticorpos gerados contra versões anteriores do SARS-CoV-2. E as forças que impulsionam essa “mudança antigênica”, provavelmente ficarão mais fortes, à medida que a maior parte do planeta ganhe imunidade ao vírus por meio de infecção, vacinação ou ambos. Os pesquisadores estão correndo para caracterizar a variante Omicron altamente mutada. Mas seu rápido crescimento na África do Sul sugere, que ela já encontrou uma maneira de driblar a imunidade humana.
A evolução do SARS-CoV-2 nos próximos meses e anos, determinará como será o fim desta crise global, se o vírus se transforma em outro resfriado comum ou em algo mais ameaçador, como uma gripe ou coisa até pior. Um impulso de vacinação global, que entregou quase 8 bilhões de doses, está mudando o cenário evolutivo e não está claro, como o vírus enfrentará esse desafio. Enquanto isso, como alguns países suspenderam as restrições para controlar a propagação viral, aumentaram também as oportunidades para o SARS-CoV-2 dar saltos evolutivos significativos.
Os cientistas estão procurando maneiras de prever os próximos movimentos do vírus, procurando por pistas em outros patógenos. Eles estão rastreando os efeitos das mutações nas variantes que surgiram até agora, enquanto observam as novas. Eles esperam que o SARS-CoV-2 eventualmente evolua de forma mais previsível, e se torne semelhante a outros vírus respiratórios, mas não está claro quando essa mudança ocorrerá, e com qual infecção ela pode se parecer.
Os pesquisadores estão aprendendo à medida que avançam, diz Andrew Rambaut, biólogo evolucionário da Universidade de Edimburgo, no Reino Unido. “Não tivemos ainda muito o que ver.”
Um primeiro platô
Os cientistas que acompanham a evolução do SARS-CoV-2, estão procurando duas grandes categorias de alterações no vírus. Um o torna mais infeccioso ou transmissível, por exemplo, replicando-se mais rapidamente, para que se espalhe mais facilmente por meio de tosses, espirros e sibilos.
O outro permite superar a resposta imunológica de um hospedeiro. Quando um vírus começa a se espalhar em um novo hospedeiro, a falta de imunidade pré-existente, significa que há pouca vantagem em escapar da imunidade. Portanto, os primeiros e maiores ganhos que um novo vírus terá, tendem a vir por meio de melhorias na infectividade ou transmissibilidade.
“Eu estava totalmente esperando, que este novo coronavírus se adaptasse aos humanos de uma forma significativa, e isso provavelmente significaria uma maior transmissibilidade”, disse Wendy Barclay, virologista do Imperial College London.
O sequenciamento do genoma no início da pandemia mostrou, que o vírus se diversifica e detecta cerca de duas mutações de uma única letra por mês. Essa taxa de alteração é cerca de metade da da gripe, e um quarto da do HIV, graças a uma enzima corretora de erros que os coronavírus possuem, que é rara entre outros vírus de RNA. Mas poucas dessas mudanças iniciais pareceram ter qualquer efeito no comportamento do SARS-CoV-2, ou mostrar sinais de serem favorecidas pela seleção natural.
Uma mutação precoce chamada D614G dentro do gene que codifica a proteína spike do vírus, a proteína responsável por reconhecer e penetrar nas células hospedeiras, parecia oferecer um ligeiro impulso de transmissibilidade. Mas esse ganho não foi nada parecido com os saltos na transmissibilidade, que os pesquisadores observariam mais tarde com as variantes Delta e Alpha, diz Sarah Otto, bióloga evolucionista da University of British Columbia em Vancouver, Canadá.
Otto vê a evolução do vírus como se estivesse caminhando em uma paisagem, onde altitudes mais altas equivalem a melhor transmissibilidade. Do jeito que ela vê, quando o SARS-CoV-2 começou a se espalhar em humanos, parecia estar em um “planalto de aptidão”, cercado por uma paisagem de muitos resultados evolutivos possíveis. Em qualquer infecção, provavelmente havia milhares de partículas virais, cada uma com mutações de uma única letra, mas Otto suspeita que poucas, se alguma, tornaram o vírus mais infeccioso. A maioria das mudanças provavelmente reduziu a transmissibilidade.
“Se o vírus entrasse em um ponto razoavelmente alto, qualquer mutação em uma etapa o levaria ladeira abaixo”, diz Otto. Alcançar picos mais altos, exigia a combinação de várias mutações, para obter ganhos mais significativos em sua capacidade de propagação.
Alcançando novas alturas
No final de 2020 e no início de 2021, havia sinais de que o SARS-CoV-2, havia escalado alguns picos distantes. Pesquisadores no Reino Unido identificaram uma variante chamada B.1.1.7, que continha numerosas mutações em sua proteína spike. “Foi um pouco incomum, porque parecia ter surgido do nada”, diz François Balloux, biólogo computacional da University College London.
Essa variante, renomeada como Alfa, se espalhou pelo menos 50% mais rápido do que as linhagens circulantes anteriores. Autoridades de saúde pública do Reino Unido, relacionaram isso a um aumento misterioso de casos no sudeste da Inglaterra, durante um bloqueio nacional em novembro de 2020. Na mesma época, caçadores de vírus na África do Sul, relacionaram outra variante carregada de mutação chamada B.1.351, agora conhecida como Beta, para uma segunda onda de infecções por lá. Não muito tempo depois, uma variante altamente transmissível, agora chamada Gamma, foi rastreada até o estado do Amazonas, no Brasil.
Estas três ‘variantes de preocupação’, compartilham algumas mutações, particularmente em regiões-chave da proteína spike, envolvida no reconhecimento dos receptores ACE2 da célula hospedeira, que o vírus usa para entrar nas células. Eles também carregavam mutações semelhantes ou idênticas às detectadas no SARS-CoV-2, em pessoas com sistema imunológico comprometido, cujas infecções duraram meses. Isso levou os pesquisadores a especularem que as infecções de longo prazo, podem permitir que o vírus explore diferentes combinações de mutações, para encontrar aquelas que tenham sucesso. Infecções típicas que duram dias oferecem menos oportunidades. Eventos de super propagação, em que um grande número de pessoas é infectado, também podem explicar por que algumas variantes floresceram e outras fracassaram.
Quaisquer que sejam as suas origens, todas as três variantes pareciam ser mais infecciosas do que as cepas que deslocaram. Mas a Beta e Gamma, também continham mutações que embotavam a potência dos anticorpos “neutralizantes”, que bloqueavam a infecção, desencadeados por infecção anterior ou pela vacinação. Isso levantou a possibilidade de que o vírus estava começando a se comportar, da maneira prevista pelos estudos de Bloom do coronavírus 229E.
As três variantes se espalharam pelo mundo, particularmente a Alpha, que desencadeou novas ondas de COVID-19, quando passou a dominar na Europa, América do Norte, Oriente Médio e além. Muitos pesquisadores esperavam que uma variante descendente de Alpha, que parecia ser a mais infecciosa do grupo, pegaria mutações adicionais, como aquelas que evitam as respostas imunológicas, para torná-la ainda mais bem-sucedida. “Isso absolutamente provou não ser o caso”, diz Paul Bieniasz, virologista da Universidade Rockefeller em Nova York. “A Delta saiu de campo pela esquerda.”
O dilema da Delta
A variante Delta foi identificada no estado indiano de Maharashtra, durante uma onda feroz de COVID-19, que atingiu o país na primavera de 2021, e os pesquisadores ainda estão fazendo um balanço de suas consequências para a pandemia. Assim que chegou ao Reino Unido, a variante se espalhou rapidamente, e os epidemiologistas determinaram que era cerca de 60% mais transmissível do que o Alpha, tornando-o várias vezes mais infeccioso do que as primeiras cepas circulantes do SARS-CoV-2. “A Delta é uma espécie de superalfa”, diz Barclay. “Acho que o vírus ainda está procurando soluções para se adaptar ao hospedeiro humano.”
Estudos do laboratório do Barclay e outros sugerem, que a Delta obteve ganhos significativos em sua aptidão, melhorando sua capacidade de infectar células humanas, e se espalhar entre as pessoas. Comparado com outras variantes, incluindo a Alpha, a Delta se multiplica mais rápido e em níveis mais elevados nas vias aéreas de indivíduos infectados, ultrapassando potencialmente as respostas imunológicas iniciais contra o vírus.
No entanto, os pesquisadores esperam, que esses ganhos se tornem cada vez menores. Os cientistas medem a capacidade inerente de um vírus de se espalhar em uma população imunologicamente ingênua, isto é, não vacinada e não exposta ao vírus anteriormente, por um número chamado R0, que é o número médio de pessoas infectadas por uma pessoa infectada. Desde o início da pandemia, esse número triplicou. “Em algum momento, eu esperaria que o aumento da transmissibilidade parasse de acontecer”, diz Bloom. “Não vai se tornar infinitamente transmissível.” O R0 de Delta é maior do que os coronavírus sazonais e a gripe, mas ainda menor do que o da poliomielite ou do sarampo.
Outros vírus humanos estabelecidos, não dão os saltos de infectividade que o SARS-CoV-2 deu nos últimos dois anos, e Bloom e outros cientistas esperam, que o vírus eventualmente se comporte da mesma maneira. Trevor Bedford, um biólogo evolucionário do Fred Hutchinson, diz que o vírus deve equilibrar sua capacidade de se replicar em altos níveis nas vias respiratórias das pessoas, com a necessidade de mantê-los saudáveis o suficiente para infectar novos hospedeiros. “O vírus não quer colocar alguém na cama e deixá-lo doente o suficiente para que não encontre várias outras pessoas”, diz ele. Uma maneira de o vírus enfiar essa agulha seria evoluir para níveis mais baixos nas vias respiratórias das pessoas, mas manter as infecções por um período mais longo, aumentando o número de novos hospedeiros expostos ao vírus, diz Rambaut. “No final das contas, haverá uma troca entre a quantidade de vírus que você pode produzir, e a rapidez com que você estimula o sistema imunológico.” Ao permanecer baixo, o SARS-CoV-2 pode garantir sua disseminação contínua.
Se o vírus evoluiu dessa forma, ele pode se tornar menos grave, mas esse resultado está longe de ser certo. “Existe a suposição de que algo mais transmissível se torna menos virulento. Não acho que seja essa a posição que devemos tomar”, diz Balloux. Variantes como Alfa, Beta e Delta, foram associadas a taxas elevadas de hospitalização e morte, potencialmente porque atingem níveis elevados nas vias respiratórias das pessoas. A afirmação de que os vírus evoluem para se tornarem mais brandos “é meio que um mito”, diz Rambaut. “A realidade é muito mais complexa.”
A ascensão da Omicron
A Delta e seus descendentes, agora respondem pela grande maioria dos casos de COVID-19 em todo o mundo. A maioria dos pesquisadores esperava, que essas linhagens da Delta, eventualmente superassem os últimos resistentes. Mas a Omicron minou essas previsões. “Muitos de nós esperávamos que a próxima variante esquisita fosse um filho da Delta, e isso é um tipo de imprevisto”, diz Aris Katzourakis, especialista em evolução viral da Universidade de Oxford, no Reino Unido.
Equipes em Botswana e na África do Sul identificaram a variante no final de novembro, embora os pesquisadores digam que é improvável que tenha se originado em qualquer um dos países, e as autoridades de saúde a relacionaram, a um surto de rápido crescimento centralizado na província sul-africana de Gauteng. A variante contém cerca de 30 alterações de pico, muitas compartilhadas com as outras variantes de preocupação, e cientistas de todo o mundo estão trabalhando para avaliar a ameaça que ela representa.
O rápido aumento dos casos de Omicron na África do Sul sugere, que a nova variante tem uma vantagem de aptidão sobre a Delta, diz Tom Wenseleers, biólogo evolucionista e bioestatístico da Universidade Católica de Leuven, na Bélgica. A Omicron carrega algumas das mutações associadas à infectividade altíssima da Delta. Mas se o aumento da infectividade fosse a única razão para seu rápido crescimento, isso se traduziria em um R0 na década de 30, diz Wenseleers. “Isso é muito implausível.”
Em vez disso, ele e outros pesquisadores suspeitam, que a ascensão da Omicron, pode ser em grande parte devido à sua capacidade de infectar pessoas que são imunes à Delta, por meio de vacinação ou infecção anterior. O retrato da Omicron pelos cientistas ainda está embaçado, e levará semanas antes que eles possam avaliar totalmente suas propriedades. Mas se a variante está se espalhando, em parte, por causa de sua capacidade de escapar da imunidade, ela se encaixa nas previsões teóricas sobre como o SARS-CoV-2 provavelmente evoluirá, diz Sarah Cobey, bióloga evolucionista da Universidade de Chicago em Illinois.
Conforme os ganhos na infectividade do SARS-CoV-2 comecem a diminuir, o vírus terá que manter a sua aptidão através da superação das respostas imunológicas, diz Cobey. Por exemplo, se uma mutação ou conjunto de mutações reduzir pela metade a capacidade de uma vacina de bloquear a transmissão, isso pode aumentar enormemente o número de hospedeiros disponíveis em uma população. Cobey diz que é difícil imaginar que quaisquer ganhos futuros em infectividade possam fornecer o mesmo impulso.
Esse caminho evolutivo, em direção à evasão imunológica e longe de ganhos de infectividade, é comum entre os vírus respiratórios estabelecidos, como a gripe, diz Adam Kucharski, epidemiologista matemático da Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres. “A maneira mais fácil de o vírus causar novas epidemias, é fugir da imunidade com o tempo. Isso é semelhante ao que vemos com os coronavírus sazonais.”
Experimentos de laboratório e sequenciamento de variantes circulantes, identificaram uma miscelânea de mutações na proteína spike, que enfraquece a potência dos anticorpos neutralizantes desencadeados pela infecção e vacinação. Variantes que carregam essas mutações, como a Beta, reduziram a eficácia das vacinas. Mas eles não obliteraram a proteção que as vacinas oferecem, principalmente contra doenças graves.
Comparado com outras variantes, a Omicron contém muito mais dessas mutações, particularmente na região do pico, que reconhece as células hospedeiras. A análise preliminar de Bloom sugere, que essas mutações podem tornar algumas porções do pico irreconhecíveis para os anticorpos produzidos por vacinas, e infecção prévia com outras cepas. Mas experimentos de laboratório e estudos epidemiológicos serão necessários, para avaliar completamente os efeitos dessas mutações.
Evoluir para evitar respostas imunológicas, como anticorpos, também pode acarretar alguns custos evolutivos. Uma mutação da spike, que evita anticorpos, pode reduzir a capacidade do vírus de reconhecer e se ligar às células hospedeiras. A região de ligação do receptor do pico, o principal alvo para anticorpos neutralizantes, é relativamente pequena, diz Jason McLellan, biólogo estrutural da Universidade do Texas em Austin, e a região pode ser capaz de tolerar apenas algumas mudanças, e ainda realizar seu trabalho principal de se ligar aos receptores ACE2 das células hospedeiras.
Também é possível que a exposição repetida a diferentes versões do pico, por meio da infecção com diferentes cepas de vírus, atualizações de vacinas ou ambos, possa eventualmente construir uma barreira de imunidade, que o SARS-CoV-2 terá dificuldade em superar. As mutações que superam as respostas de anticorpos de algumas pessoas, são improváveis de frustrar as respostas em toda uma população, e a imunidade mediada por células T, outro braço da resposta imune, parece ser mais resistente às mudanças no genoma viral.
Essas restrições podem retardar a evasão de imunidade do SARS-CoV-2, mas é improvável que parem, diz Bloom. Há evidências claras de que algumas mutações para evitar anticorpos não acarretam grandes custos evolutivos, diz McLellan. “O vírus sempre será capaz de transformar partes do pico.”
Um vírus em transição
Como o SARS-CoV-2 evolui, em resposta à imunidade, tem implicações para sua transição para um vírus endêmico. Não haveria um nível de linha de base estável de infecções, diz Kucharski. “Muitas pessoas têm uma linha horizontal na cabeça, o que não é o que as infecções endêmicas fazem”. Em vez disso, é provável que o vírus cause surtos e epidemias de tamanhos variados, como a gripe e a maioria das outras infecções respiratórias comuns.
Para prever como serão esses surtos, os cientistas estão investigando, a rapidez com que uma população se torna suscetível à infecção, diz Kucharski, e se isso acontece principalmente por meio da evolução viral, diminuição das respostas imunológicas, ou o nascimento de novas crianças sem imunidade ao vírus. “Minha sensação é que pequenas mudanças, que abrem uma certa fração da população previamente exposta à reinfecção, podem ser a trajetória evolutiva mais provável”, diz Rambaut.
O futuro mais esperançoso, mas provavelmente menos provável, seria do SARS-CoV-2 seguir o caminho do sarampo. A infecção ou vacinação fornece proteção vitalícia, e o vírus circula principalmente com base em novos nascimentos. “Mesmo um vírus como o sarampo, que essencialmente não tem capacidade de evoluir para escapar da imunidade, ainda existe”, diz Bloom.
Um paralelo mais provável, mas ainda relativamente promissor para o SARS-CoV-2, é um patógeno denominado vírus sincicial respiratório (RSV). A maioria das pessoas é infectada nos primeiros dois anos de vida. O RSV é a principal causa de hospitalização de bebês, mas a maioria dos casos na infância é leve. A diminuição da imunidade e a evolução viral juntas, permitem que novas cepas de RSV varram o planeta a cada ano, infectando adultos em grande número, mas com sintomas leves graças à exposição na infância. Se o SARS-CoV-2 seguir esse caminho, auxiliado por vacinas que fornecem forte proteção contra doenças graves, “ele se torna essencialmente um vírus de crianças”, diz Rambaut.
A gripe oferece outro cenário, na verdade, dois. O vírus influenza A, que impulsiona epidemias globais sazonais de influenza a cada ano, é caracterizado pela rápida evolução, e disseminação de novas variantes capazes de escapar da imunidade induzida por cepas anteriores. O resultado são epidemias sazonais, impulsionadas em grande parte pela disseminação em adultos, que ainda podem desenvolver sintomas graves. As vacinas contra a gripe, reduzem a gravidade da doença e torna a transmissão lenta, mas a rápida evolução da influenza A significa, que as vacinas nem sempre são adequadas às cepas circulantes.
Mas se o SARS-CoV-2 evoluir para escapar da imunidade mais lentamente, pode vir a se assemelhar à influenza B. A taxa de mudança mais lenta desse vírus, em comparação com a influenza A, significa que sua transmissão é impulsionada em grande parte por infecções em crianças, que têm menos imunidade do que adultos.
A rapidez com que o SARS-CoV-2 evolui, em resposta à imunidade, também determinará se e com que frequência, as vacinas precisam ser atualizadas. As ofertas atuais, provavelmente precisarão ser atualizadas em algum momento, diz Bedford. Em um preprint publicado em setembro, sua equipe encontrou sinais de que o SARS-CoV-2 estava evoluindo muito mais rápido do que os coronavírus sazonais, e até mesmo ultrapassando a influenza A, cuja principal forma circulante é chamada de H3N2. Bedford espera, que o SARS-CoV-2 eventualmente diminua para um estado de mudança mais estável. “Seja como o H3N2, onde você precisa atualizar a vacina a cada um ou dois anos, ou onde você precisa atualizar a vacina a cada cinco anos, mas se for algo pior, não sei bem”, diz ele.
Embora outros vírus respiratórios, incluindo coronavírus sazonais como o 229E, ofereçam vários futuros potenciais para o SARS-CoV-2, o vírus pode ir em uma direção totalmente diferente, diz Rambaut. A circulação altíssima da variante Delta e a ascensão da Omicron, auxiliado por lançamentos desiguais de vacinas em países de baixa renda, e medidas mínimas de controle em alguns países ricos como os Estados Unidos e o Reino Unido, oferecem terreno fértil para o SARS -CoV-2 dar saltos evolutivos surpreendentes adicionais.
Por exemplo, um documento preparado por um grupo consultivo científico do governo do Reino Unido em julho, levantou a possibilidade de que o SARS-CoV-2 pudesse se tornar mais grave ou escapar das vacinas atuais, ao se recombinar com outros coronavírus. A circulação contínua em reservatórios de animais, como visons ou veados de-cauda-branca, traz mais potencial para mudanças surpreendentes, como escape imunológico ou aumento da severidade.
Pode ser que o futuro do SARS-CoV-2 ainda esteja em mãos humanas. Vacinar o maior número possível de pessoas, embora as vacinas ainda sejam altamente eficazes, pode impedir que o vírus desbloqueie as mudanças que geram uma nova onda. “Pode haver várias direções em que o vírus pode ir”, diz Rambaut, “mas o vírus ainda não confirmou”.
Referente ao artigo publicado na Nature
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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