As drogas “inovadoras” contra a obesidade que surpreenderam os pesquisadores

Artigo publicado na Nature em 04/01/2023, em que pesquisadores de diferentes países comentam que uma classe de drogas que anulam a fome mostrou resultados impressionantes em testes e na prática. Mas eles podem ajudar todas as pessoas com obesidade e vencer o estigma do peso?

 

O salão de baile do hotel estava lotado de cientistas quando Susan Yanovski chegou. Apesar de estar 10 minutos adiantada, ela teve que manobrar para chegar a um dos poucos assentos vazios perto do fundo. O público da conferência ObesityWeek em San Diego, Califórnia, em novembro de 2022, estava esperando para ouvir os resultados de um teste de drogas muito aguardado.

 

Os apresentadores – pesquisadores afiliados à empresa farmacêutica Novo Nordisk, com sede em Bagsværd, Dinamarca – não decepcionaram. Eles descreveram os detalhes de uma investigação de um medicamento anti-obesidade promissor em adolescentes, um grupo notoriamente resistente a esse tratamento. Os resultados surpreenderam os pesquisadores: uma injeção semanal por quase 16 meses, junto com algumas mudanças no estilo de vida, reduziu o peso corporal em pelo menos 20% em mais de um terço dos participantes. Estudos anteriores mostraram que a droga, semaglutida, era tão impressionante em adultos.

 

A apresentação foi concluída como nenhuma outra na conferência, disse Yanovski, codiretor do Escritório de Pesquisa em Obesidade do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Estados Unidos em Bethesda, Maryland. Aplausos contínuos ecoaram pela sala “como se você estivesse em um show da Broadway”, diz ela.

 

Essa energia permeou o campo da medicina da obesidade nos últimos anos. Após décadas de trabalho, os pesquisadores estão finalmente vendo sinais de sucesso: uma nova geração de medicamentos anti-obesidade que diminui drasticamente o peso, sem os sérios efeitos colaterais que atormentaram os esforços anteriores.

 

Essas drogas estão chegando em uma era em que a obesidade cresce exponencialmente. A obesidade mundial triplicou desde 1975; em 2016, cerca de 40% dos adultos eram considerados com sobrepeso e 13% com obesidade, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Com o peso extra, muitas vezes vem o risco aumentado de problemas de saúde, como diabetes tipo 2, doenças cardíacas e certos tipos de câncer. A OMS recomenda dietas mais saudáveis e atividade física para reduzir a obesidade, mas a medicação pode ajudar quando as mudanças no estilo de vida não são suficientes. As novas drogas imitam hormônios conhecidos como incretinas, que reduzem o açúcar no sangue e reduzem o apetite. Alguns já foram aprovados para o tratamento do diabetes tipo 2 e estão começando a obter aprovação para induzir a perda de peso.

 

A capacidade de perder peso ajustando a biologia, dá credibilidade à ideia de que a obesidade é uma doença. No passado, os cientistas e o público muitas vezes pensavam que aqueles com obesidade simplesmente não tinham força de vontade para perder peso. Mas há evidências crescentes de que o corpo da maioria das pessoas tem um tamanho natural que pode ser difícil de mudar. “O corpo defenderá seu peso”, diz Richard DiMarchi, químico da Indiana University Bloomington.

 

No entanto, alguns pesquisadores temem que essas drogas influenciem a obsessão de algumas sociedades em ser magro. O tamanho do corpo nem sempre é um bom indicador de saúde. “Estou realmente hesitante em me entusiasmar com algo que considero potencialmente prejudicial do ponto de vista do estigma de peso”, diz Sarah Nutter, psicóloga da Universidade de Victoria, no Canadá, especializada em estigma de peso e imagem corporal.

 

Abundam as questões de pesquisa, incluindo quem responderá ao tratamento e se as pessoas terão que tomar esses medicamentos por toda a vida – uma enorme barreira ao acesso, visto que eles também têm um preço alto: as injeções geralmente custam mais de US$ 1.000 por mês.

 

Ainda assim, os pesquisadores da obesidade estão comemorando esses desenvolvimentos. Pela primeira vez, os cientistas podem alterar o peso farmacologicamente com segurança, diz o médico-cientista Matthias Tschöp, executivo-chefe da Helmholtz Munich na Alemanha. “Na verdade, é ‘o’ avanço transformador.”

 

 

 

Caça ao hormônio

 

As sementes do sucesso de hoje foram plantadas décadas atrás, quando Jeffrey Friedman estava correndo para descobrir qual mutação genética estava fazendo os ratos de seu laboratório comerem até ficarem obesos. Em 1994, Friedman, geneticista molecular da Universidade Rockefeller, em Nova York, descobriu que o gene defeituoso codificava a leptina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo e que induz uma sensação de saciedade. Dar suplementos de leptina a camundongos que careciam dela reduziu a fome e o peso corporal.

 

“Isso realmente revolucionou nosso pensamento sobre a base biológica da obesidade e regulação do apetite”, diz Yanovski.

 

Seguiu-se uma explosão de pesquisas sobre os fundamentos da obesidade, juntamente com pesquisas sobre tratamentos farmacológicos. Mas essas primeiras drogas levaram apenas a uma modesta perda de peso e a sérios efeitos colaterais, especialmente no coração.

 

Mesmo antes da descoberta da leptina, os pesquisadores procuravam hormônios que regulassem os níveis de glicose no sangue, e encontraram um chamado GLP-1 (peptídeo 1 semelhante ao glucagon). Parecia ter o efeito oposto do diabetes tipo 2, o GLP-1 aumentava a produção de insulina e reduzia o açúcar no sangue – tornando-o uma abordagem atraente para o tratamento da obesidade, diz Jens Juul Holst, fisiologista médico da Universidade de Copenhague, que descobriu e caracterizou GLP-1.

 

Na década de 2000, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA começou a aprovar medicamentos que imitavam o GLP-1 como tratamentos para diabetes tipo 2. Mas os cientistas notaram que os participantes em ensaios clínicos também perderam peso, devido ao efeito do GLP-1 nos receptores no cérebro que governam o apetite, e nos intestinos que retardam a digestão. Com o tempo, as empresas começaram a testar esses medicamentos para diabetes para perda de peso. Em meados da década de 2010, um desses medicamentos, a liraglutida, era capaz de provocar uma perda de peso corporal de cerca de 8% em média, 5 pontos percentuais a mais do que para pessoas que tomavam placebo — clinicamente relevante, mas não surpreendente.

 

Mas no início de 2021, os cientistas ficaram impressionados com um ensaio clínico de fase III que investigava um novo medicamento do mesmo tipo: a semaglutida. A molécula, uma versão modificada da liraglutida, age nas mesmas vias, mas permanece intacta e ativa no corpo por mais tempo, diz DiMarchi. Também pode ter melhor acesso às regiões do cérebro que regulam o apetite, acrescenta.

 

Aqueles que receberam injeções semanais de semaglutida perderam, em média, 14,9% do peso corporal após 16 meses de tratamento; aqueles que receberam um placebo perderam 2,4% em média. Em 2021, quatro anos após aprová-lo para diabetes, o FDA aprovou a semaglutida para perda de peso em adultos com obesidade.

 

Historicamente, não foi possível diminuir o peso corporal com segurança em mais de 10% por meio de métodos farmacológicos, diz Timo Müller, biólogo e diretor do Instituto Helmholtz de Munique para Diabetes e Obesidade. Mas esses tratamentos mais recentes também melhoram a saúde cardiovascular, acrescenta ele – o oposto das iterações anteriores.

 

Agora poderia haver uma droga ainda mais eficaz ainda: a tirzepatide. Tirzepatide não visa apenas o receptor GLP-1; ele também mimetiza outro hormônio envolvido na secreção de insulina, conhecido como polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). Aprovado em 2022 para diabetes tipo 2, esse tratamento — desenvolvido pela Eli Lilly, com sede em Indianápolis, Indiana — levou a uma queda de peso corporal de 21%, em média, na dose mais alta, em comparação com 3% do placebo.

 

Não está claro por que imitar os dois hormônios funciona melhor do que imitar apenas um. Müller diz que a tirzepatida pode ser um ativador mais potente do receptor GLP-1 e que o GIP pode ajudar a tornar os efeitos colaterais do GLP-1 mais toleráveis, permitindo doses mais altas. Também é possível que o GIP possa causar alguma perda de peso por conta própria.

 

Apesar das incertezas, os níveis de perda de peso após o tratamento com tirzepatida aproximam-se daqueles tipicamente alcançáveis apenas por meio de cirurgia bariátrica. Este procedimento reduz o peso corporal em 30% ou mais após seis meses, e a perda de peso continua por um ou dois anos.

“Dez anos atrás, se você tivesse me dito que temos algo que nos aproxima bastante da cirurgia bariátrica, eu diria que isso não é possível”, diz Ruth Gimeno, vice-presidente do grupo de diabetes, obesidade e pesquisa cardiometabólica e precoce desenvolvimento clínico na Eli Lilly. A empresa planeja solicitar a aprovação do medicamento, aguardando os resultados de um segundo estudo de fase III que termina em abril de 2023.

 

Mistério do mecanismo

 

Apesar dos resultados promissores da tirzepatide, os pesquisadores ficaram intrigados. Está claro como o GLP-1 ajuda a estimular a perda de peso, mas o papel do GIP é uma surpresa. Na verdade, os cientistas há muito pensam que o GIP realmente estimula a obesidade: camundongos com receptores GIP disfuncionais são resistentes à obesidade. Portanto, para induzir a perda de peso, os pesquisadores pensaram que o receptor deveria ser desligado. Mas tirzepatide faz o oposto.

 

“Fomos os primeiros a ter essa ideia maluca”, diz Müller, que colabora com a Novo Nordisk. “E fomos muito criticados em campo.”

 

Müller e seus colegas – incluindo DiMarchi e Tschöp – sabiam que o GIP estimula a secreção de insulina dependendo dos níveis de glicose no sangue, assim como o GLP-1, diz Müller. Então eles desenvolveram moléculas que imitavam os dois hormônios. Depois que estudos iniciais demonstraram que a ativação dos receptores GIP e GLP-1 causava perda de peso, as empresas farmacêuticas criaram suas próprias moléculas alcançando os mesmos resultados, confirmando assim que o método funcionava.

 

No entanto, nem todos mudaram suas opiniões sobre o GIP. Holst acha que a tirzepatida é simplesmente um imitador superpoderoso do GLP-1.

 

Ele também pode imitar o GIP, “mas isso realmente não importa em pacientes com diabetes e obesidade, porque a parte do GIP realmente não faz nada”, diz Holst. A Eli Lilly está conduzindo testes clínicos em estágio inicial com medicamentos que visam apenas o GIP, o que Holst diz que resolverá o debate em andamento.

 

E a empresa biofarmacêutica Amgen, sediada em Thousand Oaks, Califórnia, está desenvolvendo uma droga que ativa o receptor GLP-1 enquanto bloqueia o receptor GIP. Os primeiros dados de ensaios clínicos mostram que este tratamento reduziu o peso corporal em até cerca de 15% após 12 semanas.

 

Outras abordagens incluem “agonistas triplos” que imitam as ações do GLP-1, GIP e um terceiro hormônio, o glucagon, que também estimula a secreção de insulina. Outros hormônios intestinais envolvidos no apetite, como o peptídeo YY, também estão sendo explorados. E alguns pesquisadores estão investigando o anticorpo monoclonal bimagrumab, que aumenta a massa muscular enquanto diminui a gordura.

 

Perguntas abertas

 

Uma grande questão que os pesquisadores enfrentam agora é se as pessoas precisarão tomar esses medicamentos por toda a vida para manter seu peso. Um subconjunto de participantes de ensaios clínicos que parou de tomar semaglutida, e interrompeu as intervenções de estilo de vida do estudo, recuperou cerca de dois terços de seu peso perdido após um ano.

 

Outra incógnita é quem vai responder a essas drogas – e quem não vai. É muito cedo para dizer agora, mas as drogas parecem ser menos eficazes para perda de peso em pessoas com diabetes tipo 2, do que naquelas sem. Condições como doença hepática gordurosa e gordura ao redor dos órgãos, conhecida como gordura corporal visceral, também podem afetar a forma como as pessoas respondem a diferentes medicamentos, diz Tschöp.

 

Alguns pesquisadores também se preocupam com o fato de que, ao oferecerem uma solução para o peso em sociedades que valorizam a magreza, essas drogas possam inadvertidamente reforçar a polêmica ligação entre excesso de peso e saúde. Um estudo descobriu que quase 30% das pessoas consideradas obesas são metabolicamente saudáveis. Outro mostrou que outros problemas de saúde tendem a prever melhor o risco de morte de alguém do que o peso, demonstrando a necessidade de considerar outros fatores além do peso ao julgar a saúde, diz Nutter.

 

“Patologizar a saúde de uma pessoa simplesmente com base em seu peso corporal é potencialmente muito, muito prejudicial”, acrescenta ela.

 

Nutter está preocupado que as pessoas possam começar esses tratamentos – cujos efeitos colaterais, como náuseas e vômitos, podem ser graves – para escapar do estigma do peso, em vez de atender a uma verdadeira necessidade de saúde.

 

Outros se preocupam com a ideia de que essas drogas oferecem uma solução rápida. Este é um equívoco comum sobre a cirurgia bariátrica, diz Leslie Heinberg, psicóloga clínica da Cleveland Clinic, em Ohio, especializada em saúde comportamental bariátrica e imagem corporal. “Algumas pessoas que ainda se apegam a essas crenças errôneas dirão: ‘Ah, agora as pessoas podem simplesmente tomar esta pílula e esse é o caminho mais fácil para sair da obesidade’”, diz ela.

 

Ainda assim, há muita demanda. E embora esses medicamentos estejam entrando no mercado, nem todos que precisam deles terão acesso.

 

Para começar, eles são caros – a semaglutida para perda de peso, com a marca Wegovy, custa cerca de US$ 1.300 por mês – e muitas seguradoras nos Estados Unidos se recusam a cobrir as despesas, principalmente devido a um mal-entendido sobre o que causa a obesidade e por não ver os tratamentos. como ‘drogas de vaidade’.

 

“As pessoas falam sobre algumas dessas drogas como revolucionárias”, diz Patty Nece, presidente do conselho de administração da Obesity Action Coalition (OAC), um grupo de defesa com sede em Tampa, Flórida. Mas, ela acrescenta, “para um paciente individual, nunca será uma virada de jogo se ele não puder pagar ou não tiver acesso a ele”.

 

Organizações como a OAC estão pressionando as empresas farmacêuticas a oferecer programas de acessibilidade. A Eli Lilly, por exemplo, tem um “programa de transição” para Mounjaro – tirzepatide para diabetes tipo 2 – sob o qual o medicamento pode custar apenas US$ 25 nos primeiros três meses. A Novo Nordisk tem um programa semelhante para a Wegovy.

 

Quaisquer que sejam os custos iniciais, alguns cientistas enfatizam que abordar a obesidade pode permitir que os sistemas de saúde economizem enormes quantias de dinheiro, reduzindo uma série de condições relacionadas à doença.

 

Embora os pesquisadores ainda estejam desbastando a complexa combinação de causas da obesidade – incluindo genética, ambiente e comportamento – muitos apoiam a ideia de que a biologia desempenha um papel significativo. Alimentar-se de forma saudável e praticar exercícios sempre fará parte do tratamento, mas muitos pensam que esses medicamentos são um complemento promissor. E alguns pesquisadores acham que, como essas drogas agem por meio de mecanismos biológicos, elas ajudarão as pessoas a entender que o peso corporal de uma pessoa geralmente está além de seu controle apenas por meio de mudanças no estilo de vida. “Tirzepatide mostra muito claramente que não se trata de força de vontade”, diz Gimeno.

 

Referente ao artigo publicado na Nature em 04/01/2023

 

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