Quando Bente Klarlund Pedersen acorda de manhã, a primeira coisa que faz é calçar os ténis e correr 5 quilómetros, e não se trata apenas de manter a forma. “É quando penso e resolvo problemas sem saber”, diz ele, um médico especialista em medicina interna e doenças infecciosas na Universidade de Copenhague. “É muito importante para o meu bem-estar.”
Seja correndo ou levantando pesos, não é segredo que o exercício faz bem à saúde. A investigação descobriu que, caminhar rapidamente durante 450 minutos por semana, está associado a uma vida cerca de 4,5 anos mais longa, do que não praticar exercício físico nos tempos livres, e que a prática regular de atividade física, pode fortalecer o sistema imunológico e prevenir doenças crônicas, como o câncer, doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. Mas, diz Dafna Bar-Sagi, bióloga celular da Universidade de Nova Iorque, a questão premente é, como é que o exercício proporciona os seus efeitos benéficos para a saúde?
“Sabemos que é bom, mas ainda há uma enorme lacuna na compreensão do que faz às células”, diz Bar-Sagi, que caminha numa esteira ergométrica durante 30 minutos, cinco dias por semana.
Na última década, os investigadores começaram a construir uma imagem do vasto labirinto de processos celulares e moleculares que são desencadeados em todo o corpo, durante e mesmo depois, de um treino. Alguns desses processos diminuem a inflamação, enquanto outros aumentam o reparo e a manutenção celular. O exercício também estimula as células a liberarem moléculas sinalizadoras que transportam uma série de mensagens entre órgãos e tecidos: das células musculares aos sistemas imunológico e cardiovascular, ou do fígado ao cérebro.
Mas os investigadores estão apenas começando a descobrir o significado deste processo, diz Atul Shahaji Deshmukh, biólogo molecular da Universidade de Copenhague. “Qualquer molécula não funciona sozinha no sistema”, diz Deshmukh, que gosta de praticar mountain bike durante o verão. “É uma rede inteira que funciona em conjunto.”
O exercício também está atraindo a atenção dos financiadores. Os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH), por exemplo, investiram 170 milhões de dólares num estudo de seis anos com pessoas e ratos, que visa criar um mapa abrangente das moléculas por trás dos efeitos do exercício, e como elas mudam durante e depois de um treino. O consórcio por trás do estudo já publicou a sua primeira parcela de dados de estudos em ratos, que explora como o exercício induz alterações em órgãos, tecidos e expressão genética, e como essas alterações diferem entre os sexos.
Construir uma visão mais nítida do mundo molecular do exercício, poderia revelar alvos terapêuticos para medicamentos que imitam os seus efeitos, oferecendo potencialmente os benefícios do exercício numa pílula. No entanto, é controverso se tais drogas podem simular todas as vantagens da droga real.
O trabalho também poderá oferecer pistas sobre quais tipos de atividade física podem beneficiar pessoas com doenças crônicas, diz Klarlund Pedersen. “Achamos que você pode prescrever exercícios da mesma forma que prescreve um medicamento”, diz ela.
Conectado para exercícios
O exercício é um fio condutor fundamental na história evolutiva humana. Embora outros primatas tenham evoluído como espécies bastante sedentárias, os humanos abandonaram o estilo de vida de caçadores-coletores, que exigia caminhar longas distâncias, carregar cargas pesadas de comida e, ocasionalmente, fugir de ameaças.
Aqueles com melhor capacidade atlética estavam mais bem equipados para viver vidas mais longas, o que tornou o exercício uma parte essencial da fisiologia humana, diz Daniel Lieberman, paleoantropólogo da Universidade de Harvard, em Cambridge, Massachusetts. A mudança para um estilo de vida mais ativo levou a mudanças no corpo humano: o exercício queima energia que de outra forma seria armazenada como gordura, o que, em quantidades excessivas, aumenta o risco de doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer.
O estresse induzido pela corrida ou pelo bombeamento de ferro tem o potencial de danificar as células, mas também desencadeia uma cascata de processos celulares que funcionam para reverter esses efeitos. Isto pode deixar o corpo em melhor forma do que estaria sem exercício, diz Lieberman.
Os pesquisadores têm explorado algumas das mudanças biológicas que ocorrem durante o exercício há mais de um século. Em 1910, o farmacologista Fred Ransom, da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, descobriu que as células musculares esqueléticas secretam ácido láctico, que é criado quando o corpo decompõe a glicose e a transforma em combustível. E em 1961, investigadores especularam que o músculo esquelético liberta uma substância que ajuda a regular a glicose durante o exercício.
Mais pistas estavam guardadas. Em 1999, Klarlund Pedersen e os seus colegas, recolheram amostras de sangue de corredores antes e depois de participarem numa maratona, e descobriram que várias citocinas, um tipo de molécula imunológica, aumentaram imediatamente após o exercício, e que muitas permaneceram elevadas até 4 horas depois. Entre essas citocinas estava a interleucina-6 (IL-6), uma proteína multifacetada que desempenha um papel fundamental na resposta de defesa do corpo. No ano seguinte, Klarlund Pedersen e os seus colegas descobriram que a IL-6 é segregada pela contração dos músculos durante o exercício, tornando-a uma “exercina”, o termo genérico para compostos produzidos em resposta ao exercício.
Níveis elevados de IL-6 podem ser benéficos ou prejudiciais, dependendo de como são provocados. Em repouso, o excesso de IL-6 tem um efeito inflamatório e está ligado à obesidade e à resistência à insulina, uma característica da diabetes tipo 2, diz Klarlund Pedersen. Mas durante o exercício, a molécula ativa os seus familiares mais calmantes, como a IL-10 e a IL-1ra, que atenuam a inflamação e os seus efeitos nocivos.
“A cada sessão de exercício, você provoca uma resposta antiinflamatória”, diz Klarlund Pedersen. Embora alguma atividade física seja melhor do que nenhuma, exercícios de alta intensidade e longa duração, que envolvam músculos grandes, como correr ou andar de bicicleta, aumentarão a produção de IL-6, acrescenta Klarlund Pedersen.
O exercício também é um ato de equilíbrio em outros aspectos. A atividade física produz estresse celular e certas moléculas contrabalançam esse efeito prejudicial. Quando as mitocôndrias, as centrais elétricas que fornecem energia às células, aumentam a produção durante o exercício, também produzem mais subprodutos chamados espécies reativas de oxigénio (ERO), que, em quantidades excessivas, podem danificar proteínas, lípidos e o DNA. Mas estas ERO também desencadeiam uma série de processos protetores durante o exercício, compensando os seus efeitos mais tóxicos, e fortalecendo as defesas celulares.
Entre as estrelas moleculares deste arsenal de manutenção e reparação estão as proteínas PGC-1α, que regula importantes genes do músculo esquelético, e NRF2, que ativa genes que codificam enzimas antioxidantes protetoras. Durante o exercício, o corpo aprendeu a se beneficiar de um processo fundamentalmente estressante. “Se o stress não o mata, torna-o mais forte”, diz Ye Tian, geneticista do Instituto de Genética e Biologia do Desenvolvimento da Academia Chinesa de Ciências, em Pequim.
Exercinas em todos os lugares
Desde que a IL-6 inaugurou a era exercina, a explosão da multiômica, uma abordagem que combina vários conjuntos de dados biológicos, como o proteoma e o metaboloma, permitiu aos pesquisadores irem além da busca por moléculas únicas. Eles agora podem começar a desembaraçar a complicada rede molecular que está por trás do exercício, e como ele interage com diferentes sistemas do corpo, diz Michael Snyder, geneticista da Universidade de Stanford, na Califórnia, que recentemente mudou da corrida para o levantamento de peso. “Precisamos entender como tudo isso funciona em conjunto, porque os humanos são uma máquina homeostática, que precisa ser devidamente ajustada”, diz ele.
Em 2020, Snyder e seus colegas colheram amostras de sangue de 36 pessoas com idades entre 40 e 75 anos antes, durante e em vários intervalos de tempo, depois dos voluntários correrem em uma esteira. A equipe utilizou perfis multiômicos para medir mais de 17.000 moléculas, mais da metade das quais mostraram alterações significativas após o exercício. Descobriram também que o exercício desencadeou uma elaborada “coreografia” de processos biológicos, como o metabolismo energético, o stress oxidativo e a inflamação. Criar um catálogo de moléculas de exercício, é um primeiro passo importante para compreender os seus efeitos no corpo, diz Snyder.
Outros estudos investigaram como o exercício afeta os tipos de células. Um estudo de 2022 em ratos liderado por Jonathan Long, patologista da Universidade de Stanford, identificou mais de 200 tipos de proteínas que foram expressas de forma diferente, por 21 tipos de células em resposta ao exercício. Os pesquisadores esperavam descobrir que as células do fígado, músculos e ossos, seriam mais sensíveis ao exercício, mas, para sua surpresa, descobriram que um tipo de célula muito mais difundida, que aparece em muitos tecidos e órgãos, apresentava o maior número de mudanças nas proteínas que ele produziu ou recusou. As descobertas sugerem que, mais tipos de células mudam de marcha durante um treino, do que se pensava anteriormente, embora o que essas mudanças significam para o corpo ainda seja uma questão em aberto, diz Long.
As descobertas também mostraram que, após o exercício, as células do fígado dos camundongos eliminaram vários tipos de enzima carboxilesterase, que aceleram o metabolismo. Quando Long e seus colegas modificaram geneticamente ratos, para que seus fígados expressassem níveis elevados dessas enzimas, que melhoram o metabolismo, e depois os alimentaram com uma dieta de alimentos gordurosos, os ratos não ganharam peso. Eles também aumentaram a resistência quando correram em uma esteira. “A melhoria no desempenho do exercício por parte destas carboxilesterases segregadas, não era conhecida antes”, diz Long, cujo regime de exercício semanal envolve natação e levantamento de pesos. Ele acrescenta que se as enzimas pudessem ser produzidas nas quantidades e pureza certas, elas poderiam ser usadas como compostos que imitam o exercício.
Durante um treino, órgãos e tecidos distantes comunicam-se entre si através de sinais moleculares. Juntamente com as exercinas, as vesículas extracelulares (VEs), estruturas nanométricas em forma de bolha que transportam material biológico, podem ser um dos mecanismos por trás da diafonia de órgãos e tecidos, diz Mark Febbraio, um ex-triatleta, que agora é fisiologista do exercício na Universidade Monash em Melbourne, Austrália. Em 2018, Febbraio e sua equipe inseriram tubos nas artérias femorais de 11 homens saudáveis, e coletaram sangue antes e depois de andarem em uma bicicleta ergométrica em ritmo crescente durante uma hora. Durante e após o exercício, mas não em repouso, encontraram um aumento nos níveis de mais de 300 tipos de proteínas que compõem ou são transportadas pelas VEs.
Quando a equipe coletou VEs de camundongos que correram em uma esteira, e as injetou em outro grupo de ratos saudáveis, a maioria das VEs acabou nas células do fígado. Num estudo separado com ratos que ainda não foi publicado, Febbraio e os seus colegas encontraram indícios de que o conteúdo destas VEs ligadas ao fígado, pode deter um tipo de doença hepática. Uma grande questão é se as VEs também depositam material genético em células diferentes e, em caso afirmativo, o que isso significa para o corpo. “Ainda não sabemos muita coisa”, diz ele.
Exercício como remédio
Estão em curso esforços maiores para construir uma imagem molecular detalhada, de como o exercício exerce os seus efeitos benéficos para a saúde em tecidos e órgãos. Em 2016, o NIH criou o Consórcio de Transdutores Moleculares de Atividade Física (MoTrPAC), um estudo de seis anos com cerca de 2.600 pessoas e mais de 800 ratos, que visa gerar um mapa molecular do exercício. O esforço, um dos maiores estudos sobre atividade física, está destrinchando os efeitos do exercício aeróbico e de resistência em vários tipos de tecidos em diferentes idades e níveis de condicionamento físico.
O primeiro conjunto de dados é de ratos que completaram de uma a oito semanas de treinamento em esteira, e tiveram amostras de sangue e tecidos coletadas no final. Os investigadores identificaram milhares de alterações moleculares em todo o corpo dos ratos, muitas das quais poderiam ter um efeito protetor na saúde, tais como a redução de doenças inflamatórias intestinais e lesões nos tecidos. Um estudo separado descobriu, que os efeitos do treino de resistência diferiam entre os sexos: os marcadores associados à degradação da gordura aumentaram no tecido adiposo masculino, impulsionando a perda de gordura, enquanto o tecido adiposo feminino mostrou um aumento nos marcadores relacionados com a manutenção das células adiposas, e a sinalização da insulina, que pode proteger contra doenças cardiometabólicas. Um terceiro estudo descobriu, que o exercício altera a expressão de genes ligados a doenças como a asma, e pode ajudar a desencadear respostas adaptativas semelhantes.
Um grande objetivo é descobrir por que é que o exercício tem efeitos tão variados em pessoas de diferentes sexos, idades e origens étnicas, diz Snyder, que é membro da equipa do MoTrPAC. “É muito óbvio que algumas pessoas se beneficiam melhor do que outras”, diz ele.
Os investigadores esperam que as resmas de dados moleculares acabem por ajudar os médicos a desenvolverem prescrições de exercício personalizadas para pessoas com doenças crônicas, afirma Bret Goodpaster, membro da equipe do MoTrPAC, fisiologista do exercício da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia. Mais adiante, esses insights poderão ser usados para desenvolver terapêuticas que imitem alguns dos efeitos benéficos do exercício em pessoas que estão demasiado doentes para fazer exercício, diz ele. “Isso não quer dizer que teremos exercício numa pílula, mas há certos aspectos do exercício que podem ser drogados”, diz Goodpaster, que participou em triatlos, maratonas e corridas de ciclismo.
Várias equipes já estão nos estágios iniciais de desenvolvimento de terapias que imitam exercícios. Em março de 2023, uma equipe liderada por Thomas Burris, farmacologista da Universidade da Flórida em Gainesville, identificou um composto que tem como alvo proteínas chamadas receptores relacionados ao estrogênio, que são conhecidos por desencadear vias metabólicas importantes em tecidos de uso intensivo de energia, como o coração. e músculo esquelético, principalmente durante o exercício. Quando os investigadores administraram o composto, chamado SLU-PP-332, em ratos, descobriram que os roedores tratados eram capazes de correr 70% mais tempo e 45% mais longe, do que os ratos não tratados. Seis meses depois, um estudo separado, também liderado por Burris, descobriu que ratos obesos tratados com o medicamento perderam peso e ganharam menos gordura, do que aqueles que não receberam o tratamento, embora a dieta fosse a mesma e não praticassem mais exercício do que o habitual.
Já existem evidências de que o próprio exercício funciona como um remédio. Em 2022, Bar-Sagi e os seus colegas descobriram, que ratos com câncer do pâncreas, tinham níveis elevados de células T CD8, que destroem células cancerígenas e infectadas por vírus, quando faziam 30 minutos de exercício aeróbico durante 5 dias por semana. Estas células assassinas expressam um receptor para IL-15, outra exercina libertada pelos músculos durante o exercício. Os investigadores descobriram que, quando as células T CD8 se ligam à IL-15, desencadeiam uma resposta imunitária mais poderosa nos tumores do pâncreas. Este efeito prolongou a sobrevivência de ratos com tumores em cerca de 40%, em comparação com os ratos de controle. As descobertas foram mantidas quando Bar-Sagi e sua equipe analisaram tecido tumoral retirado de pessoas com câncer de pâncreas. Aqueles que fizeram 60 minutos de treino aeróbico e de força por semana, tinham mais células T CD8 e tinham duas vezes mais probabilidades de sobreviver até 5 anos, do que as pessoas do grupo de controle.
Embora praticar mais exercício seja algo óbvio para melhorar a saúde, cerca de 25% dos adultos em todo o mundo não atingem os níveis de exercício recomendados pela Organização Mundial de Saúde todas as semanas: 150-300 minutos ou mais de exercício de intensidade moderada, como uma caminhada rápida; ou 75–150 minutos de exercícios de intensidade vigorosa, como corrida. David James, fisiologista do exercício da Universidade de Sydney, na Austrália, que vai de bicicleta para o trabalho todos os dias, diz que compreender o funcionamento interno do exercício, poderia ajudar a desenvolver mensagens de saúde pública mais claras sobre porque a atividade física é importante e como ela pode compensar o risco de contrair doenças crônicas. “Essa é uma mensagem poderosa”, diz James.
Referente ao artigo publicado em Nature.
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