Uma infecção por fungos poderia causar uma futura pandemia?

Os princípios da resiliência e da sobrevivência, são cruciais para fungos clinicamente significativos. Esses microrganismos estão longe de criar o cenário pós-apocalíptico, retratado em séries de TV como “The Last of Us”, e ainda é necessário muito estudo, para aprender mais sobre eles. Faltam estatísticas precisas sobre infecções fúngicas, acompanhadas de histórias clínicas, testes laboratoriais simples, novos antifúngicos e uma necessária abordagem específica.

 

 

O fungo, entomopatogênico Ophiocordyceps unilateralis, ficou famoso pela série de TV “The Last of Us”, mas por enquanto, ele só consegue controlar à vontade, o cérebro de algumas formigas. Felizmente, não há sinais de que os fungos que afetam os seres humanos, tenham tendência a criar humanos zumbis.

 

 

O que está claro é que o mundo pertence ao reino dos fungos, e que os fungos estão por toda parte. Já existem cerca de 150 mil espécies descritas, mas milhões ainda precisam ser descobertas. Eles são abundantes em matéria orgânica em decomposição, solo ou excrementos de animais, incluindo de morcegos e pombos. Alguns fungos conseguiram até encontrar um lar em hospitais. Por último, não devemos esquecer aqueles que se estabelecem no próprio microbioma humano.

 

 

Dada esta diversidade, é legítimo perguntar se algum deles poderá ser capaz de gerar novas pandemias. Poderiam as espécies esquecidas de Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus ou Histoplasma, dentre outras, desencadear novas emergências de saúde, na escala daquela gerada pelo SARS-CoV-2?

 

 

Não podemos esquecer, que o coronavírus já confirmou, que a realidade pode superar a ficção. No entanto, a Dra. Edith Sánchez Paredes, bióloga, doutora em ciências biomédicas e especialista em micologia médica, deu uma resposta tranquilizadora à edição espanhola do Medscape sobre este ponto.

 

 

“Isso seria muito difícil de se ver, porque a forma como as infecções fúngicas são adquiridas na maioria dos casos, não é de pessoa para pessoa”, comentou Sánchez Paredes, da Unidade de Micologia da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional Autônoma do México.

 

 

Cerca de 300 espécies já foram classificadas como patogênicas em humanos. Embora os números não sejam precisos e tendam a aumentar, estima-se que cerca de 1.500.000 pessoas morrem em todo o mundo e todos os anos, de infecções fúngicas sistêmicas.

 

 

“No entanto, é importante ressaltar que o estabelecimento de uma infecção não depende apenas do agente causal. Um fator crucial é o hospedeiro, neste caso, o humano. Geralmente, esses tipos de infecções se desenvolverão em indivíduos com alguma deficiência no seu sistema imunológico. Quanto mais deficiente for a resposta imunológica, maior será a probabilidade de ocorrer uma infecção fúngica”, afirmou Sánchez Paredes.

 

 

A possibilidade de uma pandemia como a vivida com o SARS-CoV-2 no curto prazo é remota, mas a ameaça representada pelas infecções fúngicas, realmente persiste.

 

 

Em 2022, a Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu uma lista prioritária de fungos patogênicos, com o objetivo de orientar ações para controlá-los. Aí é mencionado que as doenças fúngicas invasivas estão aumentando em todo o mundo, particularmente em populações imunocomprometidas.

 

 

“Apesar da preocupação crescente, as infecções fúngicas recebem muito pouca atenção e escassos recursos para pesquisas, levando a uma escassez de dados de qualidade, sobre a distribuição de doenças fúngicas, e os padrões de resistência antifúngica. Consequentemente, é impossível estimar a sua carga exata”, conforme afirma o documento.

 

 

Em linha com isso, um artigo publicado na Mycoses em 2022 concluiu, que as infecções fúngicas são doenças negligenciadas na América Latina. Entre outras dificuldades, foram relatadas deficiências no acesso a testes como reação em cadeia da polimerase ou detecção sérica de beta-D-Glucan.

 

 

Em termos de tratamentos, a maioria dos países enfrenta problemas de acesso à anfotericina B lipossomal e aos novos azóis, como o posaconazol e o isavuconazol.

 

 

“Infelizmente, na América Latina, sofremos com uma infraestrutura deficiente para o diagnóstico de infecções fúngicas; da mesma forma, temos acesso limitado aos antifúngicos disponíveis no mercado global. Além disso, não temos dados confiáveis ​​sobre a epidemiologia das infecções fúngicas na região, por isso muitas vezes os governos desconhecem a verdadeira extensão do problema”, disse o Dr. Rogelio de Jesús Treviño Rangel, microbiologista médico e especialista em micologia clínica, professor e pesquisador da Faculdade de Medicina da Universidade Autônoma de Nuevo León, no México.

 

 

 

Necessidade de mais treinamento em micologia médica

 

Dr. Fernando Messina, médico micologista da Unidade de Micologia do Hospital de Doenças Infecciosas Francisco Javier Muñiz em Buenos Aires, Argentina, diz que notou um aumento no número de casos de criptococose, histoplasmose e aspergilose, em sua prática diária.

 

 

“Particularmente, a aspergilose pulmonar está aumentando constantemente. Isso porque muitos pacientes apresentam alterações estruturais pulmonares, que favorecem o aparecimento dessa micose. Isso está relacionado ao aumento dos casos de tuberculose, e ao aumento da expectativa de vida dos pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças pulmonares ou sistêmicas”, afirmou Messina.

 

 

Para Messina, o principal obstáculo na prática clínica atual é o baixo nível de conscientização, entre os médicos não especialistas, sobre a presença de infecções fúngicas sistêmicas e, como essas infecções são mais comuns do que se imagina, é vital considerar a etiologia fúngica, antes de iniciar a antibioticoterapia empírica.

 

 

“Os profissionais de saúde geralmente não pensam em micoses, porque a micologia ocupa um espaço muito pequeno na educação médica nas universidades. Como disse certa vez a micologista venezuelana Gioconda Cunto de San Blas: ‘A micologia é a Cinderela da microbiologia’. Para mudar isso, precisamos dar mais espaço às micoses na graduação e na pós-graduação”, afirmou Messina.

 

 

E acrescentou: “O principal desafio é formar profissionais com ênfase na interpretação clínica dos casos. A medicina atual tem forte tendência à biologia molecular e ao uso de métodos diagnósticos rápidos, sem considerar os sintomas clínicos ou a história do paciente. As determinações são muito úteis, mas é necessário interpretar os resultados.”

 

 

Messina considera improvável, no curto prazo, que uma pandemia seja causada por fungos, mas, se ocorresse, acredita que aconteceria em sistemas de saúde de regiões, que não estão preparadas em termos de infraestruturas. No entanto, tal como se viu na emergência sanitária decorrente do SARS-CoV-2, considera que o impacto seria mitigado pela atuação dos profissionais de saúde.

 

 

“Em geral, temos capacidade de adaptação a qualquer situação adversa ou mudança, embora seja claro que precisamos de mais médicos, bioquímicos e microbiologistas com formação em micologia”, enfatizou Messina.

 

Mais de 40 internos passam pelo Hospital Muñiz todos os anos. São médicos e bioquímicos da Argentina, de outros países da região, ou mesmo da Europa, que buscam aprimorar sua formação em micologia. No que diz respeito ao trabalho laboratorial de infeções fúngicas, o interesse reside em aprender a utilizar técnicas tradicionais e métodos moleculares inovadores.

 

 

“Os métodos de diagnóstico rápido, principalmente a detecção de antígenos circulantes, têm marcado uma mudança no prognóstico das micoses profundas, em hospedeiros imunocomprometidos. A possibilidade de triagem e monitoramento neste grupo de pacientes é muito importante, e traz um grande benefício”, disse a Dra. Gabriela Santiso, bioquímica e chefe da Unidade de Micologia do Hospital de Infectologia Francisco Javier Muñiz.

 

 

Segundo Santiso, o panorama atual inclui a capacidade de identificação de gêneros e espécies, o que pode ajudar no entendimento da resistência aos antifúngicos. Além disso, a realização de testes de sensibilidade a esses medicamentos, utilizando métodos comerciais padronizados, também fornece informações oportunas para o tratamento.

 

 

Mas Santiso alerta que a América Latina é uma região vasta com grande disparidade de recursos humanos e tecnológicos. Embora a maioria dos países da região possua redes que facilitam o acesso ao diagnóstico oportuno, os recursos estão geralmente mais disponíveis nos principais centros urbanos.

 

 

Isto muitas vezes entra em conflito com a epidemiologia da maioria das infecções fúngicas. “Não esqueçamos que muitas patologias fúngicas afetam pessoas de baixos rendimentos, que têm dificuldades de acesso aos centros de saúde, o que por vezes as transforma em doenças crônicas e de difícil tratamento”, destacou Santiso.

 

 

Nos laboratórios de micologia, o maior custo recai sobre novos testes de diagnóstico, como os que permitem a identificação molecular. Os métodos convencionais geralmente não são caros, mas exigem tempo e esforço, para treinar recursos humanos para manuseá-los.

 

 

Como nem sempre novas metodologias estão disponíveis ou são facilmente acessíveis em toda a região, Santiso recomendou não negligenciar as técnicas micológicas tradicionais. “Os métodos moleculares, os métodos de diagnóstico rápido e as técnicas convencionais de micologia, são testes complementares e não mutuamente exclusivos. É necessária formação e atualização contínua nesta área”, enfatizou.

 

 

Por que as infecções fúngicas resistentes estão se tornando cada vez mais comuns?

 

A primeira barreira para os fungos causarem infecção em humanos é a temperatura corporal; a maioria deles não suporta 37 °C. No entanto, eles também lutam para escapar da resposta imunológica que é ativada quando tentam entrar no corpo.

 

“Normalmente estamos expostos a muitos destes fungos, quase o tempo todo, mas se o nosso sistema imunológico estiver adequado, pode não passar de uma infecção leve, na maioria dos casos subclínica, que se resolverá rapidamente”, afirmou Sánchez Paredes.

 

No entanto, segundo Sánchez Paredes, se a resposta imunitária for fraca, “o fungo não terá problemas em estabelecer-se nos nossos órgãos. Alguns até fazem parte da nossa microbiota, como a Candida albicans, que perante um desequilíbrio ou imunocomprometimento, pode levar a infecções graves.”

 

É claro que a população em risco de imunossupressão aumentou. Segundo a OMS, isso se deve à alta prevalência de doenças como tuberculose, câncer e infecção pelo HIV, entre outras.

 

Mas a OMS também acredita que o aumento das infecções fúngicas está relacionado com o maior acesso da população a unidades de cuidados intensivos, procedimentos invasivos, tratamentos de quimioterapia ou imunoterapia.

 

Além disso, fatores relacionados ao próprio fungo e ao meio ambiente desempenham um papel importante. “Esses organismos possuem enzimas, proteínas e outras moléculas que lhes permitem sobreviver no ambiente em que normalmente habitam. Quando enfrentam um novo e estressante, devem expressar outras moléculas que lhes permitirão sobreviver. Tudo isso os ajuda a escapar de elementos do sistema imunológico, de antifúngicos e, claro, da temperatura corporal”, segundo Sánchez Paredes.

 

É possível que as alterações climáticas também estejam por detrás do notável aumento das infecções fúngicas, e que esta crise possa ter um impacto ainda maior no futuro. A temperatura do ambiente aumentou e os fungos terão que se adaptar à temperatura do planeta, a ponto de a temperatura corporal deixar de ser uma barreira significativa para eles.

 

Mudanças ambientais também seriam responsáveis ​​por modificações na distribuição de micoses endêmicas, e acredita-se que os fungos encontrarão com maior frequência novos nichos ecológicos, poderão sobreviver em outros ambientes e alterar zonas de distribuição.

É o que está acontecendo entre o México e os Estados Unidos com a coccidioidomicose, ou febre do vale. “Começaremos a ver casos de algumas micoses onde normalmente não eram vistas, então teremos que realizar mais estudos, para confirmar se o fungo está habitando essas novas áreas, ou simplesmente aparecendo em novos locais devido à migração e à grande mobilidade de populações”, disse Sánchez Paredes.

 

Finalmente, a exposição a fatores ambientais seria parcialmente responsável pela crescente resistência aos antifúngicos de primeira linha observada nestes microrganismos. Este parece ser o caso de A fumigatus quando exposto a azóis utilizados como fungicidas na agricultura.

 

Protocolo em Infecções Fúngicas

 

A crescente resistência aos antifúngicos é uma prova clara de que a saúde humana, animal e ambiental, estão interligadas. É por isso que é necessária uma abordagem multidisciplinar, que adote a perspectiva da Saúde Única, para a sua gestão.

 

“O uso de fungicidas na agricultura, estruturalmente semelhantes aos azólicos utilizados na clínica, gera resistência em Aspergillus fumigatus, encontrado no meio ambiente. Esses fungos em humanos podem estar associados a infecções, que não respondem ao tratamento de primeira linha”, explicou o Dr. Arturo Álvarez, médico infectologista e professor da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional da Colômbia.

 

Segundo Álvarez, a abordagem para controlá-los não deve focar apenas na busca de métodos diagnósticos, que permitam a detecção precoce da resistência aos antifúngicos ou na pesquisa de novos tratamentos antifúngicos. Ele acredita que também é preciso avançar com estratégias, que permitam o uso adequado de antifúngicos na agricultura.

 

“Infelizmente, a abordagem One Health ainda não está bem implementada na região e, na minha opinião, há falta de articulação nos diferentes setores. Ou seja, há necessidade de uma verdadeira coordenação entre os gabinetes governamentais da agricultura, pecuária e saúde humana, academia e organizações internacionais. Isso ainda não está acontecendo e acredito que estamos no estágio inicial de visibilidade”, opinou Álvarez.

 

A saúde pública veterinária é outro pilar da abordagem acima mencionada. Por várias razões, os animais apresentam maior frequência de infecções fúngicas. Alguns carregam e transmitem zoonoses verdadeiras que afetam a saúde humana, mas na maioria das vezes, os animais atuam apenas como sentinelas, indicando uma fonte potencial de transmissão.

 

A Dra. Carolina Segundo Zaragoza, trabalha em micologia veterinária há 30 anos. Atualmente dirige o laboratório de micologia veterinária do Centro de Ensino, Pesquisa e Extensão em Produção Animal do Altiplano, da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade Nacional Autônoma do México. Por ter contato frequente com especialistas em micologia humana, ao longo do seu percurso profissional recebeu diversas consultas de pacientes, a maioria das quais por micoses cutâneas.

 

“Eles detectam algumas dermatomicoses e percebem que o fator comum é possuir um animal de companhia ou de produção, com o qual o paciente tenha contato. Tanto os animais quanto os humanos apresentam o mesmo tipo de lesões, e aí vem a pergunta: quem infectou quem? que a principal fonte de infecção é o solo e que a culpa não deve ser atribuída em primeiro lugar aos animais”, esclareceu Segundo Zaragoza.

 

Segundo Zaragoza colabora atualmente num projeto de investigação que analisa a presença de Coccidioides immitis no solo. Este patógeno é responsável pela coccidioidomicose em cães e humanos, e ela vê com satisfação como este tipo de iniciativas, que incluem alguns componentes da visão One Health, estão se tornando mais comuns no México.

 

“Felizmente, os micologistas humanos estão cada vez mais dando mais espaço para a divulgação da micologia veterinária. Por isso tenho tido a oportunidade de ser convidado para diversos fóruns de micologia médica para apresentar os casos clínicos que podemos ter em animais, e falar sobre os projetos de pesquisa que realizamos. Tenho cada vez mais oportunidades de realizar pesquisas conjuntas com micologistas humanos e médicos veterinários”, disse ela.

 

Segundo Zaragoza acredita que para melhor implementar a visão One Health é necessário padronizar os critérios de detecção, diagnóstico e tratamento de micoses. Considera que o trabalho em equipe será fundamental para alcançar o objetivo comum de salvaguardar o bem-estar e a saúde dos seres humanos e dos animais.

 

Som de alarme para Candida auris

 

A OMS incluiu a levedura Candida auris em seu grupo de patógenos com prioridade crítica e, desde 2009, alerta pela facilidade com que cresce nos hospitais. Nesse cenário, o C auris é conhecido pela sua alta transmissibilidade, pela sua capacidade de causar surtos, e pela elevada taxa de mortalidade por infecções disseminadas.

 

“Tem sido uma preocupação para a comunidade micológica porque apresenta resistência à maioria dos antifúngicos utilizados clinicamente, principalmente azóis, mas também por causar surtos epidêmicos”, enfatizou Sánchez Paredes.

 

Seu modo de transmissão não é muito claro, mas está documentado que está presente na pele e persiste em materiais e móveis hospitalares. Causa infecções nosocomiais em pacientes gravemente enfermos, como aqueles em terapia intensiva, e aqueles com câncer ou que receberam um transplante.

 

Os fatores de risco para o seu desenvolvimento incluem insuficiência renal, internação hospitalar superior a 15 dias, ventilação mecânica, cateteres centrais, uso de nutrição parenteral e presença de sepse.

 

Quanto a outras micoses, não existem estudos precisos que relatem taxas de incidência globais, mas a tendência indica um aumento na detecção de surtos em vários países ultimamente, algo que começou a ser visível durante a pandemia de COVID-19.

 

No México, Treviño Rangel e colegas de Nuevo León, relataram o primeiro caso de candidemia causada por este agente. Ocorreu em maio de 2020, e envolveu uma mulher de 58 anos com histórico de endometriose grave e múltiplas complicações no trato gastrointestinal. O quadro do paciente melhorou favoravelmente graças à terapia antifúngica com caspofungina e anfotericina B lipossomal.

 

No entanto, 3 meses após esse episódio, o grupo relatou um surto de C auris no mesmo hospital, em 12 pacientes gravemente enfermos co-infectados com SARS-CoV-2. Todos estavam em ventilação mecânica, possuíam cateter central de inserção periférica e cateter urinário, e tiveram internação hospitalar prolongada (20-70 dias). A mortalidade em pacientes com candidemia nesta coorte foi de 83,3%.

 

Final aberto

 

Como visto em algumas séries de ficção científica, as infecções fúngicas na região ainda têm um final em aberto, e a Ação Global para Infecções Fúngicas (GAFFI) estimou, que com melhores diagnósticos e tratamentos, as mortes causadas por fungos poderiam diminuir para menos de 750.000 por ano em todo o mundo.

 

Mas se tudo continuar como está, alguns aspectos do que está por vir podem se assemelhar à distopia retratada em The Last of Us. Não há zumbis, mas há fungos emergentes e reemergentes em distribuição caótica, e resistentes a todos os tratamentos estabelecidos.

 

“Os fatores de risco dos pacientes e seus estados imunológicos, combinados com o comportamento das micoses, trazem um cenário complicado. Mas a falha terapêutica resultante da multirresistência aos antifúngicos, pode torná-lo catastrófico”, resumiu Sánchez Paredes.

 

No momento, existem apenas quatro famílias de medicamentos capazes de combater infecções fúngicas, e como mencionado, algumas já são escassas nas farmácias hospitalares da América Latina.

 

“Historicamente, as infecções fúngicas têm recebido menos importância do que aquelas causadas por vírus ou bactérias. Mesmo em alguns países desenvolvidos, a verdadeira extensão da morbidade e mortalidade que apresentam, é desconhecida. Isto resulta em menos investimento no desenvolvimento de novas moléculas antifúngicas, porque o conhecimento falta sobre a incidência e prevalência destas doenças”, destacou Treviño Rangel.

 

Ele acrescentou que a principal limitação para o desenvolvimento de novos medicamentos é econômica. “Infelizmente, poucas empresas farmacêuticas estão dispostas a investir no desenvolvimento de novos antifúngicos, e não existem programas governamentais, que promovam e apoiem especificamente a investigação de novas opções terapêuticas contra estas doenças negligenciadas”, afirmou.

 

O desenvolvimento de vacinas para prevenir infecções fúngicas enfrenta as mesmas barreiras. Embora, segundo Treviño Rangel, as dificuldades sejam agravadas pela grande semelhança entre as células fúngicas e as células humanas. Isto torna possível a ocorrência de reatividade cruzada prejudicial. Além disso, como a maioria das infecções fúngicas graves ocorre em indivíduos com imunossupressão, uma vacina teria de desencadear uma resposta imunitária adequada, apesar deste problema.

 

Enquanto isso, os fungos continuam silenciosamente a fazer o que fazem de melhor: resistir e sobreviver. Durante milhões de anos, eles sofreram mutações e se adaptaram a novos ambientes. Algumas teorias chegam a culpá-los pela extinção dos dinossauros, e pela subsequente ascensão dos mamíferos. Eles existem no limite da vida e da morte, decompondo-se e criando. É consenso que, neste momento, não parece viável que gerem uma pandemia como a do SARS-CoV-2, dado o seu mecanismo de transmissão. Mas quem está disposto a descartar que isso possa não acontecer a médio ou longo prazo?

 

 

 

Referente ao artigo publicado em Medscape Pulmonary Medicine

 

 

 

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