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ARTIGO: Como o SARS-CoV-2 causa a COVID-19?

Os vírus entram nas células e iniciam a infecção ligando-se aos seus receptores cognitivos da superfície celular. A expressão e distribuição dos receptores de entrada viral regula o seu tropismo, determinando os tecidos infectados e, portanto, a patogênese da doença. A interação entre SARS-CoV-2 e ACE2 é crítica para determinar o tropismo tecidual e a progressão da infecção precoce por SARSCoV-2 para a doença grave de coronavírus 2019 (COVID-19). A compreensão da base celular da infecção por SARS-CoV-2 pode revelar tratamentos que impeçam o desenvolvimento de doenças graves e, assim, reduzam a sua mortalidade.

Como em todos os coronavírus, a entrada de células SARS-CoV-2 depende de sua proteína spike (S), que medeia dois eventos essenciais: a ligação à ACE2 pela região amino-terminal e fusão das membranas virais e celulares através da região carboxi-terminal. A infecção das células pulmonares requer a ativação proteolítica do hospedeiro no local de clivagem da furina polibásica.

Até o momento, esse local de clivagem é encontrado em todas as proteínas spike de isolados clínicos de SARS-CoV-2, bem como em alguns outros vírus altamente patogênicos (por exemplo, influenza aviária A), mas está ausente no SARS-CoV, e é provável que o tenha adquirido por uma recombinação entre coronavírus em morcegos. Portanto, essa clivagem pela protease da furina expandiu o tropismo celular SARS-CoV-2 e isso pode ter facilitado a transmissão de morcegos para humanos. O tropismo de SARS-CoV-2 é, portanto, dependente da expressão de proteases celulares, bem como da ECA2.

Dos sete coronavírus humanos conhecidos, três são altamente patogênicos [SARS-CoV, SARS-CoV-2 e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) -CoV] e os quatro restantes (HCoV-NL63, HCoV-229E. HCoV-OC43 e HCOV-HKU1) são menos virulentos, causando “resfriados comuns”.

SARS-CoV, SARS-CoV-2 e HCoV-NL63 usam ACE2 como seu receptor de entrada celular. O MERS-CoV se liga ao DPP4 (dipeptidilpeptidase 4) e o HCoV-229E usa CD13 (aminopeptidase N). Não foram identificados receptores de proteínas hospedeiras para os outros dois vírus. A presença de uma região específica no ACE2, segmentada por três coronavírus, é particularmente digno de nota.

 

O que há de tão especial no ACE2?

A ACE2 é uma proteína transmembrana melhor caracterizada por seu papel homeostático no contrabalanço dos efeitos da ECA no sistema cardiovascular. A ECA converte a angiotensina I em angiotensina II, um octapeptídeo altamente ativo que exibe atividades vasopressoras (contração vascular para aumentar a pressão sanguínea) e pró-inflamatórias.

Como a ECA é altamente expressa nas células endoteliais vasculares dos pulmões, é provável que a angiotensina II também seja alta na vasculatura pulmonar. A depleção de ACE2 pode, portanto, desempenhar um papel causador na lesão pulmonar causada por SARS-CoV e SARSCoV-2, e alta angiotensina II plasmática é relatada em pacientes com COVID-19. No entanto, o MERS-CoV causa uma doença pulmonar semelhante sem atingir a ECA2; portanto, outros fatores também devem ser importantes.

Como vírus respiratório, o SARS-CoV-2 deve inicialmente entrar nas células que revestem o trato respiratório. O sequenciamento de células únicas e o mapeamento de RNA in situ do trato respiratório humano mostram que a expressão de ACE2 e TMPRSS2 é maior nas células epiteliais nasais ciliadas, com menores quantidades nas células epiteliais brônquicas ciliadas e nas células epiteliais alveolares tipo II.

Isso se traduz em maior permissividade das células epiteliais do trato respiratório superior versus inferior para infecção por SARS-CoV-2 e se encaixa na patologia da doença: os sintomas do trato respiratório superior são comuns no início da doença, com swabs nasofaríngeos e na garganta positivos para SARS-CoV-2 na apresentação clínica.

Ao contrário do SARS-CoV, a infectividade dos pacientes com SARS-CoV-2 atinge o pico antes do início dos sintomas. De fato, a transmissão pré-sintomática torna impossível a contenção do SARS-CoV-2 apenas com o isolamento de casos e é um fator essencial da pandemia. Esta alteração no padrão da doença pode estar relacionada à aquisição do local de clivagem da furina pela Spike ou a um aumento da afinidade de ligação à ACE2 no SARSCoV-2 em comparação com o SARS-CoV.

Se o principal papel da ACE2 é clivar a angiotensina II, não está claro por que a expressão no tecido pulmonar é mais proeminente nas células epiteliais do que nas células endoteliais. Além disso, o Atlas de Células Humanas destaca a expressão da ACE2 nos enterócitos intestinais e não nos pulmões. De fato, a infecção por SARSCoV-2 do trato gastrointestinal (GI) é comum, com o RNA viral detectável nas fezes em até 30% dos pacientes com COVID-19.

Isso provavelmente contribui para a frequência dos sintomas gastrointestinais. Por outro lado, embora a transmissão fecal-oral de coronavírus seja considerada proeminente entre os morcegos, parece ser uma via de transmissão menor para SARS-CoV-2 em humanos, talvez porque o líquido colônico inativa o vírus. Não está claro se a expressão extrapulmonar da ACE2 e a infecção viral concomitante, são responsáveis ​​por outras manifestações clínicas da SARS-CoV-2.

A associação entre infecção por SARS-CoV-2 e anosmia (perda do olfato) pode refletir a expressão de ACE2 e TMPRSS2 em células, que mantêm a integridade dos neurônios sensoriais olfativos. As células epiteliais olfativas também expressam NRP1 e podem fornecer uma rota direta para o cérebro.

Embora uma proporção substancial de indivíduos infectados com SARSCoV-2 relate poucos sintomas, se eles ocorrerem, a pneumonite viral evidenciada pela tomografia computadorizada do tórax estará presente em

> 90% dos casos sintomáticos dentro de 3 a 5 dias após o início, mas o paciente provavelmente vai se recuperar completamente.

Presumivelmente, isso reflete a replicação viral no trato respiratório inferior, com infecção de pneumócitos tipo II e inflamação associada. A patologia pulmonar nesta fase inicial é pouco relatada porque a maioria dos pacientes se recupera. A histopatologia mostra pneumonite viral com edema alveolar, vazamento capilar, infiltração inflamatória de células, espessamento intersticial e fusão celular (característica da infecção por coronavírus), com expressão da spike viral nas células epiteliais alveolares.

Cerca de 80% dos pacientes com pneumonia por COVID-19 se recuperam sem tratamento específico. No entanto, ~ 20% dos pacientes se deterioram, frequentemente rapidamente, ~ 7 a 10 dias após o início dos sintomas. É quando os pacientes são internados com mais frequência no hospital, com piora da febre, hipóxia, linfopenia, marcadores inflamatórios crescentes como da proteína C reativa, interleucina-1 e interleucina-6; coagulopatia e envolvimento cardiovascular.

Cerca de 25% desses pacientes necessitarão de ventilação mecânica, o que está associado a alta mortalidade (50 a 80%). A demografia deste grupo “de risco” é reproduzida em muitos países: homens mais velhos com hipertensão, diabetes e obesidade, bem como uma contribuição menos definida da etnia.

Fatores semelhantes regulam a expressão da ACE2, o que pode, portanto, contribuir para a gravidade da doença. No entanto, a quantidade e a distribuição da expressão de ACE2 não podem ser o único fator que afeta a progressão da doença, porque outros três coronavírus humanos que usam ACE2 para entrada de células, exibem patogenicidades marcadamente diferentes.

 

O que causa a acentuada deterioração que leva ao grave COVID-19 sistêmico?

A patologia pulmonar na doença grave é diferente da pneumonite anterior, com perda progressiva da integridade epitelial-endotelial, lesão capilar septal e acentuada infiltração de neutrófilos, com deposição de complemento, deposição de antígeno viral intravascular e coagulação intravascular localizada.

Se a pneumonite viral anterior reflete infecção direta mediada por ACE2 de pneumócitos tipo II, o que leva a essa fase potencialmente mortal de lesão pulmonar aguda, com a quebra concomitante da barreira epitelial respiratória, dano endotelial e deterioração do paciente? E o mais importante: como pode ser parado?

O momento da deterioração sugere um papel para o sistema imunológico adaptativo, tanto anticorpos quanto células T, e possui muitas características da inflamação imune. A lesão endotelial pode resultar de danos mediados pelo sistema imunológico, por meio da ativação do complemento, aprimoramento dependente de anticorpos e/ou liberação de citocinas. Portanto, a atenção concentrou-se no uso de terapias imunomoduladoras em pacientes com doença grave.

No entanto, o culpado mais óbvio para doenças graves é o próprio vírus, sozinho ou com patologia imunológica. A quebra da barreira epitelial-endotelial pulmonar pode desencadear danos endoteliais e disseminação viral, com infecção mais disseminada.

Os estudos mostram que o curso do tempo de derramamento viral do RNA do SARS-CoV-2 é limitado, principalmente nas doenças leves, e geralmente ocorre um declínio progressivo após o pico inicial dos sintomas. No entanto, a carga viral dos swabs pulmonares pode se correlacionar com a gravidade da doença, e os pacientes com doença pulmonar mais grave permanecem positivos ao RT-PCR por mais tempo. É fundamental se determinar exatamente por quanto tempo a replicação viral ativa realmente persiste nos pulmões de pacientes com doença grave e com que frequência a replicação viral ocorre em locais extrapulmonares onde a ECA2 (ou outros receptores) é expressa, como o endotélio vascular.

Embora haja grandes esforços para entender e tratar COVID-19 grave, seria preferível impedir o desenvolvimento e progressão da doença clínica. Como isso pode ser alcançado? As candidatas a vacinas têm como objetivo principal obter anticorpos neutralizantes, para impedir a ligação da Spike à ACE2. O mesmo raciocínio sustenta o uso de imunização passiva, com anticorpos monoclonais ou plasmáticos convalescentes, ou a administração de ACE2 recombinante e solúvel. Alternativamente, podem ser utilizados medicamentos antivirais para atingir enzimas virais essenciais, como a RNA polimerase dependente de RNA.

A experiência de outras infecções, como a gripe, enfatiza que o tratamento com agentes antivirais é mais eficaz quando administrado o mais cedo possível na infecção. Portanto, é essencial identificar indivíduos com infecção precoce por SARS-CoV-2 com alto risco de progressão para doença grave, e testar terapias antivirais para impedir a entrada e replicação viral.

Não deve ser muito difícil identificar esses pacientes “de risco” que podem progredir para doenças graves por meio de rastreamento e teste de contato, mesmo antes do início dos sintomas. Por outro lado, atrasar o tratamento antiviral até que os pacientes sejam hospitalizados com lesão pulmonar grave, pode ser tarde demais e a combinação com imunomoduladores é provável que seja necessária.

 

Principais fases da progressão da doença:

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) se liga à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). A infecção inicial de células no trato respiratório superior pode ser assintomática, mas esses pacientes ainda podem transmitir o vírus. Para quem desenvolve sintomas, até 90% terão pneumonite, causada por infecção de células no trato respiratório inferior. Alguns desses pacientes evoluirão para doença grave, com ruptura da barreira epitelial-endotelial, hiperinflamação e envolvimento de múltiplos órgãos.

 

 

Referente ao artigo: Como a SARS-CoV-2 causa a Covid-19, publicado em Science.

 

Dylvardo Costa

 

 

Autor: 
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com

 

 

 

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