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Duração da infecção por SARS-CoV-2: Quando é seguro interromper o isolamento?

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), o vírus que causa a Covid-19, infectou mais de 23 milhões de pessoas em todo o mundo. Compreender a duração da infectividade do SARS-CoV-2 tem implicações importantes para a saúde pública e os esforços de controle de infecção. Liberar os pacientes prematuramente do isolamento pode aumentar a transmissão. Prolongar desnecessariamente o isolamento, no entanto, é frustrante para os pacientes, consome equipamentos de proteção individual, pode atrasar procedimentos e outros cuidados médicos, reduz os escassos quartos com isolamento de infecções transmitidas pelo ar, separa os pacientes do apoio social e pode impedir a alta.

As políticas que permitem um retorno oportuno, mas seguro, para profissionais de saúde infectados, também são críticas, particularmente em hospitais que enfrentam falta de pessoal. Além disso, testes de
RT-PCR repetidos para liberação, consomem suprimentos de teste e esfregaços de nasofaringe repetidos que podem causar um desconforto desnecessário.

 

Período de incubação e pico da carga viral

A média do período de incubação do SARS-CoV-2 é de 5 dias, com uma variação de 2 a 7 dias. Aproximadamente 98% dos indivíduos infectados que desenvolvem sintomas o fazem em 12 dias. Os níveis de RNA viral são detectáveis no trato respiratório em 2-3 dias antes do aparecimento dos sintomas, atingem o pico no início dos sintomas e diminuem nos próximos 7-8 dias na maioria dos pacientes.

A capacidade de pessoas assintomáticas e pré-sintomáticas de transmitir o vírus antes do início dos sintomas está bem documentada. O SARS-CoV-2, portanto, parece ter uma dinâmica de transmissão semelhante à influenza, que também é contagiosa antes de vários dias após o início dos sintomas.

 

Duração da positividade PCR

No início da pandemia, a OMS e o CDC recomendaram a eliminação baseada em teste com pelo menos dois testes RT-PCR negativos para pacientes com Covid-19. Essa estratégia, entretanto, pode levar a um isolamento prolongado, pois alguns pacientes têm ensaios de RT-PCR positivos por semanas, senão meses. Pacientes mais doentes tendem a ter RNA detectável por períodos mais longos, mas a positividade de PCR prolongada também ocorre em indivíduos levemente doentes e assintomáticos. A duração da positividade da PCR parece ser mais longa no trato respiratório inferior do que no trato respiratório superior ou em amostras de fezes. Além disso, alguns pacientes que se recuperam de Covid-19, podem ter dois testes negativos e, em seguida, um teste positivo novamente, mesmo na ausência de novos sintomas. Os valores de PCR devem ser interpretados com cautela, pois não refletem uma carga viral verdadeira, o que requer padronização por meio de curvas de referência. Além disso, as diferenças na qualidade da coleta de amostras e nas condições de reação podem introduzir variações adicionais.

 

Avaliação da duração da infecciosidade por cultura celular

Agora está claro que a detecção de RNA persistente no PCR não se traduz necessariamente em vírus viáveis que podem infectar outros. Fragmentos de RNA subgenômicos se associam fortemente a vesículas intracelulares que os protegem da degradação por enzimas do hospedeiro, o que pode explicar por que os testes de PCR são persistentemente positivos em muitos pacientes. A capacidade do SARS-CoV-2 de se replicar em células em cultura é um substituto melhor para a infectividade. A possibilidade de transmissão humana apesar do vírus não cultivável não pode ser descartada, pois nenhum estudo tentou vincular a presença de vírus cultivável diretamente à infectividade em humanos. Notavelmente, a cultura viral da SARS-CoV-2 não é usada na prática rotineira, pois só pode ser realizada por laboratórios especializados que atendam aos padrões mínimos de biossegurança.

 

Significado dos pacientes que testam PCR-positivo após teste negativo

Investigadores na China, analisaram 619 pacientes hospitalizados com Covid-19 que receberam alta após resolução da febre, melhora nos sintomas respiratórios e 2 amostras de PCR negativas consecutivas com intervalo de > 24 horas nas amostras do trato respiratório e gastrointestinal. Todos os casos de alta foram isolados em hotéis designados, mantidos em observação e retestados nos dias 7 e 14 após a recuperação. 87 pacientes (14,1%) testaram positivo, dos quais 77 eram assintomáticos e 10 apresentavam tosse leve. A cultura de células virais não teve sucesso em todos os casos; além disso, genomas completos não puderam ser sequenciados em nenhum caso, sugerindo degradação do genoma.

 

Grau e duração da imunidade após a infecção

Uma questão importante é se os indivíduos que se recuperaram da Covid-19 são vulneráveis à reinfecção por SARS-CoV-2 e por quanto tempo a imunidade pode durar. Estudos em animais demonstram que a infecção fornece pelo menos imunidade de curto prazo. Um grupo de investigadores infectou experimentalmente 9 macacos rhesus com SARS-CoV-2, após o que todos desenvolveram anticorpos neutralizantes. Em humanos, não temos conhecimento de qualquer relato convincente até o momento de um paciente recuperado que posteriormente se tornou sintomático de uma nova infecção por SARS-CoV-2. Conforme descrito acima, a maioria (se não todos) dos relatórios de testes de PCR positivos recorrentes provavelmente refletem apenas RNA residual na amostra e não necessariamente vírus ativos.

Pequenas séries de casos em humanos também sugerem que anticorpos neutralizantes se desenvolvem na maioria dos pacientes após a recuperação de Covid-19 e que os títulos se correlacionam com a gravidade da doença e o número de células T específicas para vírus. Em um estudo de 74 pacientes com infecção sintomática e assintomática, a maioria demonstrou uma diminuição nos níveis de IgG e anticorpos neutralizantes dentro de 2-3 meses após a infecção; 40% dos indivíduos assintomáticos tornaram-se soronegativos no início da fase de convalescença, em comparação com 12,9% dos pacientes sintomáticos.

 

Conclusões e implicações para recomendações de saúde pública

Em resumo, com base em uma base de evidências em rápida expansão, atualmente tiramos as seguintes conclusões sobre o momento e a duração da transmissibilidade do SARS-CoV-2:

1. O SARS-CoV-2 é mais contagioso imediatamente antes e imediatamente após o início dos sintomas.

2. A contagiosidade diminui rapidamente para quase zero após cerca de 10 dias do início dos sintomas em pacientes leves a moderadamente enfermos, e após 15 dias em pacientes gravemente enfermos e imunocomprometidos. A maior duração de viabilidade viral relatada até agora é de 20 dias a partir do início dos sintomas.
3. RT-PCRs para SARS-CoV-2 persistentemente positivos em pacientes recuperados são comuns, mas geralmente estão associados a altos valores do limiar do ciclo viral, refletindo baixas cargas virais. Isso não indica vírus competente para replicação e não está associado a contagiosidade.

4. Os ensaios de PCR que alternam entre resultados positivos e negativos em pacientes que se recuperaram de Covid-19, provavelmente refletem a variabilidade da amostra e os baixos níveis de resíduos virais no limite de detecção. É improvável que esses pacientes sejam contagiosos.

5. A infecção confere pelo menos imunidade de curto prazo; no entanto, a durabilidade da imunidade não é clara. As sorologias em série aumentam a possibilidade de diminuição dos anticorpos 2-3 meses após a infecção, mas o significado clínico desse achado é desconhecido.

Esses dados atualizam as recomendações nacionais e internacionais de saúde pública em evolução. A OMS, por exemplo, inicialmente recomendou dois resultados negativos de PCR em amostras sequenciais coletadas com intervalo de > 24 horas em pacientes clinicamente recuperados antes de interromper o isolamento. Em 27 de maio, a OMS passou a recomendar o isolamento por 10 dias após o início dos sintomas, além de pelo menos 3 dias adicionais sem sintomas. Em pacientes assintomáticos, a OMS recomenda interromper o isolamento 10 dias após o teste de PCR positivo.

Em julho e agosto, o CDC modificou sua orientação para uma abordagem mais sutil com base na gravidade da doença e na imunocompetência. Especificamente, embora o CDC ainda recomende 10 dias de isolamento desde o início dos sintomas (incluindo > 24 horas desde a resolução da febre e melhora dos sintomas) para pacientes leves a moderadamente enfermos sem condições de imunocomprometimento grave, eles agora recomendam pelo menos 10 dias e até 20 dias para pacientes com doença crítica grave ou condições severamente imunocomprometidas. Para pacientes assintomáticos, recomenda-se 10 dias a partir do primeiro teste de PCR positivo (e até 20 dias para pacientes gravemente imunocomprometidos). Além disso, o CDC recomenda evitar a depuração com base em testes, dada a evidência de que as pessoas com testes de PCR persistentemente positivos não são contagiosas.

 

Papel do teste de PCR após a recuperação clínica

O CDC agora recomenda que os pacientes que se recuperaram da Covid-19 e permanecem assintomáticos não sejam testados novamente dentro de 3 meses após o início dos sintomas, mesmo que tenham tido contato próximo com outra pessoa infectada. Isso é baseado em observações de que pessoas infectadas com betacoronavírus humanos endêmicos relacionados, apenas se tornam suscetíveis à reinfecção após cerca de 90 dias e, portanto, um teste de PCR positivo para SARS-CoV-2 dentro de 90 dias de uma infecção inicial, provavelmente representa restos virais persistentes em vez de reinfecção.

Para novos sintomas potencialmente consistentes com COVID-19 que se desenvolvem dentro de 3 meses, e não são claramente atribuíveis a outro diagnóstico (como influenza), o CDC afirma que o isolamento pode ser garantido durante a avaliação de possível reinfecção por SARS-CoV-2, em consulta com um especialista em doenças infecciosas ou controle de infecções.

A abordagem ideal para isolar pacientes assintomáticos com teste positivo novamente > 90 dias a partir da infecção original, por exemplo, como parte de uma investigação de rastreamento de contato ou durante a triagem de rotina na admissão em uma unidade de saúde, permanece incerta. Esse fenômeno, em nossa experiência, não é incomum, e a maioria desses pacientes apresenta altos valores de limiar do ciclo de PCR, sugestivos de debris virais residuais.
Acreditamos que a decisão de isolar deve ser feita caso a caso, em consulta com especialistas em doenças infecciosas/controle de infecções e /ou autoridades locais de saúde pública, levando em consideração o histórico médico do paciente, tempo desde o teste positivo inicial e estado imunológico. Dada a incerteza quanto à duração da imunidade, acredita-se que seja prudente neste momento, testar todos os pacientes recuperados que desenvolveram novos sintomas > 3 meses após a infecção inicial e isolá-los se o teste de PCR for positivo.

 

Conclusões

Muito progresso foi feito no entendimento da dinâmica de transmissão do SARS-CoV-2 e na duração da infectividade. A OMS e o CDC modificaram suas recomendações, em resposta aos dados que indicam que a infectividade diminui para essencialmente zero após cerca de 10 dias do início dos sintomas em pacientes leves a moderadamente enfermos, e após cerca de 15 dias em pacientes gravemente enfermos e imunocomprometidos, com um intervalo máximo relatado até agora de 20 dias.

Dados adicionais que confirmam esses achados em coortes maiores e mais diversas são necessários para fornecer mais garantias quanto à segurança da interrupção do isolamento para pacientes em estado crítico, profundamente imunocomprometidos e de alto risco, e para definir a abordagem ideal para reteste e isolamento em pacientes que se recuperaram da Covid-19.

 

Referente ao artigo Duração da infecção por SARS-CoV-2: Quando é seguro interromper o isolamento? Publicado em Oxford Academic

 

Dylvardo Costa

 

 

Autor: 
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com

 

 

 

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