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ARTIGO: Diabetes – um antigo desafio, mas com novas vitórias

               “O homem não é feito para a derrota. Um homem pode ser destruído mas não derrotado.” (Ernest Hemingway)

O diabetes tem representado um desafio para toda a medicina desde o primeiro momento que fora descrito no papiro egípcio de Ebers 1550 anos antes de Cristo. Segue ainda sendo um motivo de interesse tanto em função das morbidades secundárias quanto da mortalidade decorrente de todas as suas complicações. Sobretudo em decorrência do seu caráter epidêmico. Tal enfermidade em 2018 alcançou a prevalência de 400 milhões de pessoas em todo o mundo (1). Estima-se que até  2035 haja 532 milhões de diabéticos(2) em todo planeta, e em 2050, o diabetes acometa uma em cada três pessoas nos Estados Unidos da America (3). Diante de tal expectativa alarmante a busca pelo aprimoramento tanto do diagnóstico, quanto de novas terapias tem valor imenso.

A história do diabetes ganha contornos inicialmente promissores a partir da terceira década do século XX, com a descoberta da insulina pelos pesquisadores canadenses Frederick Banting e Charles Best no laboratório do professor de fisiologia John J R. MacLeod na Universidade de Toronto em 1921. Tal descoberta rendeu-lhes o premio Nobel de medicina no ano de 1923. Ate o final do século XIX algumas evidencias históricas mencionam o diabetes tipo 1, onde a deficiência da produção da insulinas deteriora-se mais prontamente com uma curtíssima expectativa de vida, onde o diabético, na maioria crianças e adolescentes faleciam em ate cinco semanas após o seu diagnóstico estabelecido. (4) A partir deste momento houve um aumento exponencial  da expectativa de vida de todo diabético. Os tratamentos com insulina em 1945 elevaram a expectativa de vida dos diabéticos, um menino de 10 anos recém-diagnosticado apresentava uma expectativa de vida de até 45 anos; uma pessoa de 50 anos vivia em média 16 anos a mais (5). Na década de 50 do século passado surgiram mais duas esperanças, desta vez os primeiros hipoglicemiantes orais (carbutamida e tobultamida) primeira geração de sulfoniureias ( bloqueadores dos canais de potássio). Tais medicações tiveram seu uso descontinuado em função sobretudo das reações adversas hematológicas (aplasia medular e anemia hemolítica) (6). Ironicamente a metformirna já havia sido descoberta em 1922 pelo clinico francês Jean Sterne, mas começou a ser valorizada, estudada e empregada para uso humano no tratamento o diabetes apenas em 1955. A partir da segunda metade do século XX (anos 60) houve aprimoramentos analíticos também no acompanhamento da eficácia dos tratamentos empregados sobretudo com a descoberta da hemoglobina glicada, a subfração HbA1c, produto da  glicação não enzimática nas valinas amino-terminais da cadeia beta hemoglobinicas (7) A primeira bomba de insulina foi desenvolvida nos anos 70 do século XX. Nos anos 80 do século passado surgem as primeiras insuiinas biosintéticas, obtidas por engenharia genética. Na década seguinte (anos 90) as insulinas humanas biosintéticas aprimoram-se e tornam-se mais fisiológicas, com o surgimento dos primeiros análogos de insulina com inicio de ação mais curta (lispro e aspart), e logo a seguir a primeira insulina de ação prolongada mais segura e com menor incidência de hipoglicemias quando comparadas as insulinas regular e protaminada respectivamente (glargina)(8).

Nos últimos 40 anos grandes trials reforçaram o valor da terapia intensiva e com alvos glicêmicos como o DCCT (9) envolvendo o acompanhamento de pacientes diabéticos do tipo1 e o UKPDS (10) tendo os diabéticos tipo 2 como objeto de estudo com metas glicêmicas mais rigorosas (HbA1c: 7%) obtendo-se redução de mortalidade, como redução tanto das complicações micro (retinopatia, nefropatia e neuropatia diabética) quanto  macrovasculares (sobretudo doen;a coronariana). Alem da metformina, glinidas, pioglitazona, sulfoniureias de 2ª e 3ª geração, o arsenal terapêutico expandiu-se com o surgimento de novas classes terapêuticas (inibidores da dipeptil-peptidase IV/DPPIV, agonistas do Glucagon Like 1/GLP1, inibidores das co-transportadores sódio-glicose tipo 2/SGLT2), havendo uma mudança de paradigmas na terapia sobretudo do diabético 2, onde o tratamento tende a ser mais individualizado e com alvos glicêmicos diferenciados a depender do doente em questão.(11) Não estamos mais diante de um triunvirato (onde a disfunção do diabético tipo 2 está vinculada a glicotoxidade, baixa otimizacao da utilização hepática e muscular do metabolismo glicídico e redução na produção de insulina pelas células beta pancreáticas). A plêiade de disfunções metabólicas vinculadas ao surgimento do diabetes tipo 2, a forma mais comum do diabetes, envolve: 1 – Disfunção da célula beta (insulina diminuída, 2 – Disfunção da célula alfa (glucagon aumentado),3 – Aumento da lipólise 4 – Aumento da produção hepática de glicose, 5 – Diminuição da captação periférica da glicose, 6 – Aumento da reabsorção renal de glicose, 7 – Efeito incretínico diminuído, 8 – Disfunção dos neurotransmissores cerebrais, reconhecido como octeto do Dr DeFronzo. Tais achados fisiopatológicos reforçam uma perspectiva mais otimizada atualmente na terapia do diabetes mellitus do tipo 2: 1- a terapia a principio deva empregar um numero maior de fármacos com ações distintas e efeito sinérgico na obtenção da redução dos desfechos mórbidos, 2- o intuito do tratamento näo deve limitar-se apenas ao alvo glicêmico, como HbA1c, mas sobretudo redução dos desfechos (mortalidade e complicações micro e macrovasculares), 3- A terapia conjunta deve ser empregada o mais breve possível no intuito de preservar as células beta-pancreáticas produtoras de insulina.  (12)

Há novas perspectivas terapêuticas a caminho, como o hormônio adipsina produzido no tecido gorduroso com efeito protetor sobre as células beta pancreáticas. Evidências recentes apontam uma redução do risco de 50% do surgimento de diabetes do tipo 2, nos indivíduos que possuem este hormônio (adipsina) em níveis séricos mais elevados. (13). Varias terapias em potencial com efeito imunomodulador como o teplizumab estão em andamento com a pretensão de atuar sobretudo no dano imunomediado no momento inicial da inflamação pancreática do diabetes tipo 1. No entanto a maioria de tais estudos encontram-se ainda em fases incipientes (1 e 2). (14)

O diabetes embora seja uma enfermidade milenar, com diagnóstico relativamente fácil no dia a dia, representa ainda grandes desafios: a sua apresentação mais comum (tipo 2) é uma enfermidade epidêmica, anda de mãos dadas com a obesidade, tem um diagnóstico tardio, onde os danos metabólicos antecedem as manifestações clinicas, há uma inércia terapêutica, seja no inicio da terapia ou tendo-se como referencial apenas os alvos glicêmicos e não os desfechos fatais ou mórbidos (como o surgimento  das complicações micro e macrovasculares).

O novelista norte americano Ernest Hemingwhay obteve o premio nobel de literatura em 1954,  A sua obra mais famosa, o Velho e o Mar representa o valor da perseverança. O velho  em alto mar após 84 dias navegando retorna a terra firme, mesmo tendo sua vida em risco e o produto da sua pesca subtraído por um grupo de tubarões traz consigo a carcaça  descarnada do marlin gigante presa a sua pequena embarcação, com ares de vitória. Hemingway era diabético, embora o diabetes não tenha sido o responsável derradeiro por sua morte, o escritor transmite ainda  o valor da resiliência e do aprendizado de  todo e qualquer desafio humano.

 

Glossário:

1- Zimmet P, Alberti KG, Magliano Bennet PH.. Diabetes mellitus statistics on prevalence and mortality: facts and fallacies. Nat Rev Endocrinol 12: 616–622, 2016. doi:10.1038/nrendo.2016.105. Rev Endocrinol 12 : 616–622, 2016. doi: 10.1038 / nrendo.2016.105. 

2- . International Diabetes Federation IDF Atlas. 2013. [Accessed July 10, 2014]. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas.

3- Boyle JP, Thompson TJ, Gregg EW, Barker LE, Williamson DF. Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Popul Health Metr 8: 29, 2010. doi:10.1186/1478-7954-8-29.

4- Sanders LJ. From Thebes to Toronto and the 21st century: an incredible journey. Diabetes Spectr. 2002;15:56–60

5-  S.P. Lasker1 , C.S. McLachlan2 , L. Wang3 , S.M.K. Ali4 , H.F. Jelinek. Discovery, treatment and management of diabetes. Journal of Diabetology, Feb 2010; 1:1)

6- C Cohn, A Heineman, R Levine. Clinical experience with carbutamide and tolbutamide. Metabolism 1956 Nov;5(6 Part 2):972-7.

7- Samuel Rahbar. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of nonenzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1043:9-19.

 doi: 10.1196/annals.1333.002.

8-  Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H (February 2009). “Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis”. CMAJ. 180 (4): 385–97

9- The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Design and methodologic considerations for the feasibility phase. The DCCT Research Group. Diabetes. 1986;35(5):530-545.

10- King, P et al. “The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes.” British journal of clinical pharmacology vol. 48,5 (1999): 643-8. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00092.x

11- Zhou Y, Geng Z, Wang X, Huang Y, Shen L, Wang Y. Meta-analysis on the efficacy and safety of SGLT2 inhibitors and incretin based agents combination therapy vs. SGLT2i alone or add-on to metformin in type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2020;36(2):e3223. doi:10.1002/dmrr.3223

12- Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-795. doi:10.2337/db09-9028

13- Gómez-Banoy N, Guseh JS, Li G, et al. Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans. Nat Med. 2019;25(11):1739-1747. doi:10.1038/s41591-019-0610-4

14- Frumento D, Ben Nasr M, El Essawy B, D’Addio F, Zuccotti GV, Fiorina P. Immunotherapy for type 1 diabetes. J Endocrinol Invest. 2017;40(8):803-814. doi:10.1007/s40618-017-064.

15- Hemingway, E. 1998. ISBN, 972-38-1075-1. Edição brasileira impressa. Tradução, Fernando de Castro Ferro. Editora, Círculo do Livro. P. ISBN, 978-0-684-80122-3. O Velho e o Mar.

 

Sobre o autor:

Walter Carvalho

CREMECE 9381

Endocrinologia e Medicina Interna

Graduado em medicina pela Universidade de Pernambuco em 1998, residência de Clinica Médica  (2002) pelo Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Recife (PE), Pos-graduado em Endocrinologia (2004)  na Residencia de Endocrinologia do Hospital Agamenon Magalhães-SUS-PE. Apaixonado por medicina, filosofia e literatura. Paraibano de berço, com sangue cearense e apegado ao pedaço do Recife que traz consigo  n’alma desde 2004, quando retornou ao Juazeiro do Norte (CE).

 

 

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