COVID-19: Infecção ou Autoimunidade?

A hipersensibilidade do tipo II ocorre quando os autoanticorpos secundários à infecção viral causam danos aos tecidos. As reações de hipersensibilidade do tipo IV ocorrem quando as células T preparadas para combater a infecção viral, induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo do hospedeiro. Essas reações podem ocorrer mesmo que o vírus tenha pouco ou nenhum efeito citopático (que causa dano patológico às células).

As características clínicas e laboratoriais do COVID-19 são revisadas com atenção às manifestações imunológicas da doença. Publicações recentes do COVID-19 descrevem uma variedade de apresentações clínicas, incluindo um estado assintomático, pneumonia, uma síndrome semelhante à linfo-histiocitose hemofagocítica, Síndrome Inflamatória Multissistêmica em adultos, Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica ou Choque Tóxico, Doença de Kawasaki e miocardite.

A síndrome linfo-histiocitose hemofagocítica secundária é uma síndrome caracterizada pela produção excessiva de citocinas, subseqüente à desregulação imunológica e dano tecidual, estando frequentemente associada a infecções virais. É diferenciado da doença primária, que tem apresentação clínica semelhante, mas é causada por defeitos genéticos nas células natural killer (NK) e células T, e geralmente aparece em crianças. A diferença entre as duas pode ser confusa porque a apresentação fenotípica é a mesma, mas a fisiopatologia inicial é muito diferente.

A resposta inflamatória desregulada causa febre, hepatomegalia, esplenomegalia, citopenias (afetando uma ou mais das três linhagens no sangue periférico), neutropenia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, ferritina elevada, hemofagocitose na medula óssea, baço ou nódulos linfáticos, atividade celular natural baixa ou ausente das células natural killer e elevada da CD 25 solúvel (receptor de interleucina IL -2). Acredita-se que a produção excessiva de citocinas (tempestade de citocinas) por macrófagos, por células natural killer  e linfócitos T citotóxicos, seja o mediador primário do dano tecidual. Vários vírus foram associados a essa doença secundária, incluindo o subtipo H1N1 da gripe aviária A, SARS-CoV, Ebstein Barr e rotavírus.

A manifestação patológica da síndrome linfo-histiocitose hemofagocítica secundária é o resultado da ativação excessiva e persistente de macrófagos e células T, mas também há função citotóxica prejudicada pelas células NK e células T CD8C. A doença tende a ter manifestações clínicas menos graves do que a doença primária, mas a mortalidade ainda é considerável.

O vírus SARS-CoV-2 também se liga a um receptor de célula B que está ligado à membrana de uma célula B virgem madura. Essas células expressam CD20 em sua superfície e geralmente estão localizadas em um linfonodo que drena o trato respiratório ou o trato gastrointestinal. A célula B, com a ajuda de outras células e citocinas, pode então se tornar ativada e pode viajar para a parte do centro germinativo do linfonodo e se envolver com uma célula T auxiliar CD4C.

Uma vez que uma célula B torna-se ainda mais ativada por uma célula T CD4C, ela perde sua molécula de superfície CD 20 e pode se tornar uma célula plasmática de vida curta e gerar anticorpo, ou pode entrar em um centro geminal onde pode sofrer uma hipermutação somática com afinidade na maturação e troca de isotipo.

A célula B pode então se diferenciar em um plasmablasto e secretar anticorpo ou pode se tornar uma célula B de memória, que tem vida longa e tem CD27 em sua superfície. Alguns plasmablastos podem encontrar um nicho de sobrevivência na medula óssea e se tornar células plasmáticas de longa vida. A eliminação de auto-anticorpos induzidos por vírus requer redução ou eliminação dos plasmablastos e das populações de células plasmáticas de vida curta responsáveis ​​pela produção do anticorpo.

Um tema comum entre vários estudos, sugere um componente autoimune super exuberante da doença, mas uma fisiopatologia comum para explicar todas as variações na apresentação clínica, tem sido evasiva. A revisão da ciência básica de outras doenças autoimunes induzidas por vírus, pode fornecer pistas sobre porque os regimes imunossupressores e imunomoduladores agora parecem ter alguma eficácia no COVID-19. A revisão da imunopatologia também revela outras terapias que ainda precisam ser exploradas. Há um uso potencial de terapias de depleção de células T e possivelmente anti-CD20.

Um plano bem-sucedido para eliminar a produção de autoanticorpos deve abordar dois dos três sistemas de memória imunológica: células T de memória e células B de memória. O terceiro sistema de memória imunológica, as células plasmáticas de longa vida que são mantidas em nichos protetores dentro da medula óssea, provavelmente não precisam ser abordadas, uma vez que COVID-19 é uma doença aguda e não há tempo suficiente para uma vida longa nas células plasmáticas para competir por um nicho de sobrevivência.

Uma questão importante com a terapia para COVID-19, é se a fisiopatologia é principalmente infecciosa ou autoimune. O fato de mais de oitenta por cento dos pacientes infectados não apresentarem sintomas ou sintomas leves sugere que a resposta da doença é secundária aos fatores do hospedeiro. As reações de hipersensibilidade induzida por vírus do Tipo II e Tipo IV são bem descritas, e COVID-19 adapta-se a outras patologias de doença autoimune induzida por vírus.

O vírus SARS-CoV-2 induz os mesmos cenários patológicos que muitos outros vírus, a característica única é que ele faz isso com mais frequência. A revisão da literatura científica básica pode ajudar a identificar terapias que podem ser mais eficazes do que outras. As antigas “ferramentas rombas” de corticosteroides, imunoglobulinas endovenosas, drogas citotóxicas, interferons e drogas de depleção ou ablação, ainda têm seu lugar, enquanto a “Medicina de Precisão”, maquina o anticorpo monoclonal perfeito para bloquear uma citocina ou uma via ofensiva. Atualmente, há 2.713 estudos listados no clinictrials.gov para investigar drogas e outros aspectos da epidemia do COVID-19.

A síndrome da tempestade de citocinas do COVID-19, é caracterizada por uma perda de um loop de feedback negativo dentro do sistema imunológico que, então resulta em um sistema de alimentação positiva de aumento exponencial da superprodução de citocinas inflamatórias. Embora existam provavelmente várias vias de iniciação para induzir uma tempestade de citocinas, a estimulação mediada por células T está bem documentada. Os medicamentos de depleção de células T demonstraram eficácia em algumas doenças autoimunes e devem ser explorados também para o COVID-19.

A linfopenia marcante não deve ser uma contra-indicação para a depleção de células T, uma vez que a população de células T provavelmente se moveram para a periferia e não estão mais residindo no sangue. As células T no sangue estão apenas a caminho do trabalho. Dada a eficácia de outros medicamentos como esteróides, imunoglobulinas EV e alguns dos numerosos agentes monoclonais, a depleção de células T seria usada para aqueles pacientes que apresentam um rápido declínio secundário, mas antes de estarem moribundos. Pacientes com padrões de lesão cardíaca aguda, intubação iminente, choque precoce e pacientes que falharam com outras formas de terapia, são os candidatos potenciais.

Até o momento, estudos de casos usando terapias de depleção de células T para COVID-19 não foram relatados, e devem ser considerados uma área de investigação. A combinação de depleção de células T e anticorpo anti-CD20 para reações graves de hipersensibilidade do Tipo II, não passíveis de imunoglobulinas EV e esteroides, parece razoável. Nenhum dos medicamentos imunossupressores tem qualquer eficácia na remoção do vírus agressor, e terapias antivirais devem ser empregadas para diminuir o tempo de eliminação do vírus. Remdesivir ou outros antivirais provavelmente devem ser considerados como parte adicional de um regime de tratamento no COVID-19.

Referente ao artigo COVID-19: Infecção ou Autoimunidade? publicado em Frontiers in Immunology 

Autor: 
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com

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