Estudo de acompanhamento em pacientes infectados pela COVID-19

Estudo de acompanhamento em pacientes infectados pela COVID-19, relacionados com a função pulmonar, tomografia computadorizada do tórax e outras características fisiológicas relacionadas

Introdução

A doença por coronavírus 2019 (COVID-19) é uma doença infecciosa recentemente emergida, causada pela síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Em 31 de dezembro de 2020, 81.475.053 casos confirmados acumulados e 1.798.050 mortes confirmadas, foram relatados globalmente. Durante o período do surto, os pesquisadores se concentram principalmente nas características epidemiológicas, infecção e mecanismos fisiopatológicos, bem como métodos de tratamento desta doença. Estudos anteriores mostraram que a COVID-19 envolve vários órgãos e o pulmão é um dos órgãos mais importantes envolvidos.

Entre os pacientes com COVID-19, cerca de 14% dos casos foram graves e 5% dos casos foram críticos, e a taxa geral de letalidade (CFR) foi de 5,0% (4788 mortes totais/96.673 casos confirmados totais) na China, com base em dados até a 31 de dezembro de 2020, do Centro Chinês para Controle e Prevenção de Doenças. Embora a CFR geral de COVID-19 seja inferior ao da síndrome respiratória aguda grave (SARS de 9,6%) e da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS de 34,4%), alterações radiológicas e anormalidades da função pulmonar, podem ser encontradas em uma proporção considerável de sobreviventes de COVID-19 no momento da alta hospitalar, na fase de convalescença precoce, e mesmo em 3 e 6 meses após a alta hospitalar.

Os pacientes graves tiveram uma maior redução na capacidade de difusão do pulmão de monóxido de carbono (CDCO) e encontrou maior diminuição da capacidade pulmonar total (CPT) e diminuição da distância percorrida em seis minutos (TC6) em comparação com pacientes não graves, 30 dias após a alta. Apesar disso, ainda há pouca evidência clínica para o acompanhamento a longo prazo da função pulmonar, e do distúrbio fisiológico em pacientes com COVID-19 grave.

Assim, foram coletados e analisados retrospectivamente os dados clínicos durante a hospitalização, e 8 meses após a alta hospitalar, para investigar o impacto a longo prazo da COVID-19 grave na função pulmonar, nas imagens de tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) de tórax e nas características fisiológicas relacionadas. Para tentar se descobrir os fatores de risco potenciais.

Resultados

Características dos pacientes envolvidos

Recrutamos 21 mulheres e 19 homens com idade média de 57 (40-68) anos e uma média do índice de massa corporal (IMC) de 25,47 ± 4,22 kg/m2, incluindo 25 casos graves. As comorbidades comuns incluíram hipertensão (18 casos, 45,0%), diabetes mellitus (6 casos, 15,0%), doença cardíaca coronária (4 casos, 10,0%), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (2 casos, 5,0%) e asma (2 casos, 2,5%). 8 ou 20,0% pacientes eram fumantes, mas apenas 1 era fumante atual na admissão. Durante o período de COVID-19, 32 (80,0%) pacientes receberam tratamento com oxigênio e 2 deles necessitaram de tratamento adicional de ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP) e admissão na UTI; 24 (60,0%) pacientes receberam glicocorticoides e 5 deles necessitaram de glicocorticoides em altas doses.

O seguimento foi obtido em média de 249 ± 15 dias após a alta. Aos 8 meses, 22 pacientes (55,0%) ainda apresentavam sintomas físicos e/ou psicológicos persistentes, e 9 pacientes (22,5%) ainda sofriam de diferentes graus de limitações na vida diária. Embora todos os pacientes apresentassem CVF normal, 1 (2,5%), 13 (32,5%) e 9 pacientes (22,5%) apresentavam CPT, CDCO e CDCO/VA abaixo de 80% dos valores previstos, respectivamente. 8 pacientes (20,0%) apresentavam VEF1/CVF abaixo de 70% dos valores previstos, sendo que 2 deles tinham história de DPOC com história significativa de tabagismo, os outros 6 não tinham história de DPOC, asma ou tabagismo. 22 pacientes (55,0%) apresentavam pelo menos dois dos três índices de MEF50, MEF25 e MMEF75/25 abaixo de 65% dos valores previstos, o que indica disfunção das pequenas vias aéreas.

A TCAR de tórax de 28 pacientes (70,0%) era normal ou basicamente normal (escore de TC < 5), enquanto os 12 pacientes restantes, apresentavam TC anormal 8 meses após a alta. No entanto, as anormalidades da TC e os comprometimentos da função pulmonar não foram completamente consistentes em todos os pacientes. As imagens de TC de acompanhamento de 2 pacientes com COVID-19 grave com TC anormal, mas com status de função de difusão pulmonar diferente, 8 meses após a alta.

Os padrões de TC anormais mais comuns foram opacidade em vidro fosco (21 casos, 52,5 %), linhas irregulares (19 casos, 47,5%), linha subpleural (2 casos, 5,0%) e padrão reticular (2 casos, 5,0%).

Análises de subgrupos

Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a gravidade de COVID-19

Em comparação com os casos leves, os casos graves tiveram maior pontuação no escore da TCAR, maior taxa de tratamento com oxigênio, mais dias cumulativos de tratamento com oxigênio, maior concentração máxima de oxigênio inalado, e mais dias cumulativos de recebimento de glicocorticoides durante a hospitalização, uma tendência de maior taxa de recebimento de glicocorticoides e uma tendência de maior dosagem total de glicocorticóides usados ​​durante a hospitalização.

Aos 8 meses após a alta, mais pacientes no grupo de casos graves apresentavam sintomas físicos e/ou psicológicos persistentes. Casos graves tiveram maior pontuação no questionário de sintomas, maior redução na taxa de CDCO, maior taxa de disfunção das pequenas vias aéreas, menor VEF1% previsto, menor CVF% previsto, menor MEF50% previsto, menor MVV% previsto, maior Z a 5 Hz% previsto, que indicou maior impedância respiratória total, maior R periférica, que indicou maior resistência nas vias aéreas periféricas, menor CDCO% previsto e maior escore na TCAR, quando em comparação aos casos leves.

Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a pontuação da TCAR no acompanhamento

Em comparação com pacientes com TC normal ou basicamente normal (pontuação de TC <5) em oito meses, os pacientes com TC anormal (pontuação de TC ≥ 5) apresentaram maior pontuação de pico de TC, contagem de linfócitos mais baixa, maior nível de procalcitonina, maior nível de lactato desidrogenase (LDH), maior nível de D dímero, menor nível de albumina, maior nível de aspartato aminotransferase (TGO ), mais dias cumulativos de tratamento com oxigênio, maior concentração máxima de oxigênio inalado, mais dias cumulativos de recebimento de glicocorticóides e dosagem total mais alta de glicocorticóides usados durante a internação.

8 meses após a alta, os pacientes com TC anormal, tinham IMC mais alto, % de CPT prevista menor, % de VR normal previsto menor e maior taxa de CDCO anormal. Para padrões anormais de TC, os pacientes com TC anormal eram mais propensos a ter vidro fosco residual e linhas irregulares.

Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a CDCO no acompanhamento

Em comparação com pacientes com CDCO normal em 8 meses, os pacientes com CDCO anormal tiveram mais dias cumulativos de tratamento com oxigênio, maior taxa de recebimento de glicocorticoides, mais dias cumulativos de recebimento de glicocorticoides e maior dosagem total de glicocorticoide utilizada durante a internação. 8 meses após a alta, os pacientes com CDCO anormal, apresentaram maior pontuação no escore da TCAR e menor VVM% previsto.

De acordo com CDCO e CDCO/VA, os pacientes foram categorizados como grupo A com CDCO ≥ 80% do previsto, grupo B com CDCO < 80% do previsto, mas CDCO/VA ≥ 80% do previsto e grupo C com CDCO e CDCO/VA < 80% do previsto. Os níveis séricos de interleucina (IL) -2R, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF) -α, durante a hospitalização em pacientes do grupo C, foram os mais baixos entre os 3 grupos. A CPT% previsto e o VR% previsto no grupo B foram menores que os dos outros 2 grupos. Os pacientes do grupo B apresentaram menor X em 5 Hz [- 0,08 ± 0,04 (grupo A) versus – 0,10 ± 0,02 (grupo B) versus – 0,05 ± 0,03 (grupo C)], o que indicou maior recuo elástico das vias aéreas periféricas, respectivamente.

Associação entre padrões anormais de TCAR e maiores e mais graves sintomas

Para encontrar padrões específicos de TCAR anormais associados a piores sintomas, os pacientes foram divididos em 2 grupos de acordo com o grau da escala de status funcional pós-COVID-19 (PCFS). No entanto, independentemente de o valor de corte do agrupamento ter sido definido, como grau da escala PCFS ≥ 1 ou 2, não houve diferença significativa nos padrões anormais de TCAR, 8 meses após a alta entre os dois grupos.

Análises de correlação

Em seguida, foram analisadas as correlações entre os dados clínicos durante o período com a COVID-19, com a função pulmonar, com o escore da TCAR e com características fisiológicas relacionadas no acompanhamento.

A pontuação da TCAR após a alta foi positivamente correlacionada com a idade, com o IMC, com a pontuação de pico da TCAR, com o nível da Procalcitonina, com o nível de LDH, com o nível do D dímero, com os dias cumulativos de tratamento com oxigênio, com a concentração máxima de oxigênio inalado, com os dias cumulativos de recebimento de glicocorticóides e com a dosagem total de glicocorticóides usada durante a hospitalização; e negativamente correlacionado com a contagem baixa de linfócitos e baixa do nível de albumina durante a hospitalização.

O CDCO% dos valores previstos foi negativamente correlacionado com dias cumulativos de tratamento com oxigênio. O CDCO/VA% dos valores previstos correlacionou-se positivamente com o IMC e com o nível sérico de TNF-α durante a hospitalização. A TC6’ foi negativamente correlacionada com a idade, com o IMC e com o nível sérico de Procalcitonina, com os dias cumulativos de tratamento com oxigênio e com a concentração máxima de oxigênio inalado durante a hospitalização.

Análises de regressão logística

Com base em análises uni variadas, as variáveis com diferenças significativas entre os pacientes com TCAR normal e anormal, ou a CDCO, foram posteriormente analisadas por análises de regressão logística usando o método forward: LR. Verificou-se que o aumento da pontuação de pico na TCAR durante a hospitalização, foi o fator de risco independente associado à TCAR anormal, em oito meses após a alta, e dias cumulativos mais longos com o tratamento com oxigênio, foi associado a CDCO anormal oito meses após a alta.

Discussão

Desde dezembro de 2019, um novo coronavírus, agora denominado SARS-CoV-2, causou uma pandemia global de COVID-19. Embora a maioria das pessoas infectadas sejam pacientes assintomáticos ou leves, a COVID-19 tem gerado grande número de casos graves, devido ao grande número de casos confirmados. De acordo com relatos anteriores, anomalias da ventilação pulmonar e da capacidade de difusão, foram observadas em uma proporção considerável de pacientes com a COVID-19, no momento da alta hospitalar, especialmente em pacientes com doença grave.

30 dias após a alta, os pacientes graves ainda apresentavam maior incidência de comprometimento da CDCO e menor CPT, em comparação com pacientes não graves, o que indica que os pacientes graves podem precisar de mais tempo para se recuperar, e que são necessários mais estudos de acompanhamento prolongado.

3 meses após a alta, 39 pacientes (70,9%) ainda apresentavam manifestação tomográfica anormal e 9 pacientes (16,4%) tinham CDCO prejudicada, mas apenas 4 casos graves foram incluídos neste estudo. Em um novo estudo, 25 casos graves foram incluídos, e em uma proporção considerável (48%) dos pacientes com COVID-19 grave, ainda apresentavam anormalidades na CDCO, 8 meses após a alta. A proporção foi maior do que a dos pacientes na escala de gravidade 4 (29%), mas menor do que na dos pacientes na escala de gravidade 5–6 (56%) relatada por Cao e colegas, 6 meses após a alta.

A pontuação média da TCAR dos casos graves foi 3, 8 meses após a alta, que foi maior do que nos casos leves. Apenas 4 pacientes graves com COVID-19 (16%) apresentaram TCAR completamente normal, proporção inferior a 29,1% relatada por Zhao e colegas, 3 meses após a alta. 10 pacientes com COVID-19 grave (40%), ainda apresentavam pontuação de TCAR anormal acima de 5. Até onde se sabe, este é o primeiro estudo que relatou a proporção de pacientes com TCAR anormal em casos de COVID-19 grave, mais de 6 meses após a alta.

Mesmo 8 meses após a alta, os casos graves ainda apresentavam maior incidência de comprometimento da CDCO e menor CPT, em comparação com pacientes leves. Para todos os pacientes, os pacientes com TCAR anormal tiveram menor CPT% previsto, menos RV% previsto, maior taxa de CDCO anormal e uma tendência de menor distância percorrida no TC6’, indicando que esse tipo de paciente pode ter disfunção ventilatória restritiva potencial, comprometimento da função de difusão pulmonar e baixa tolerância ao exercício.

Imagens de pneumonia viral, são a característica mais comum da TCAR de tórax, em pacientes com COVID-19, principalmente presentes como opacidades em vidro fosco e opacidades pulmonares consolidativas, tão semelhantes como na SARS e MERS. No entanto, as lesões da COVID-19, têm maior probabilidade de impactar nos pulmões bilaterais e em lobos múltiplos, do que as de SARS.

Estudos anteriores relataram, que a SARS tem efeitos de longo prazo sobre a função pulmonar, sobre a tomografias computadorizadas de tórax e nas características fisiológicas relacionadas, em parte dos sobreviventes, mesmo 1 ano após a alta.

No atual estudo, 2 dos casos graves receberam terapia com N-acetilcisteína (NAC) após a alta hospitalar. Um deles foi tratado com NAC por 2 semanas após a alta, outro paciente recebeu NAC de longo prazo e corticosteroides inalatórios, combinados com terapia β-agonistas de longa duração (ICS/LABA) devido à comorbidade com DPOC. Um paciente com COVID-19 grave recebeu terapia de longo prazo com ICS/LABA devido à comorbidade com asma, e estava planejando receber terapia com pirfenidona, devido à manifestação anormal residual na TCAR, uma CDCO anormal e uma CDCO/VA anormal.

Evidências demonstraram a eficácia do corticosteroide, na redução da mortalidade em 28 dias em pacientes gravemente enfermos com COVID-19. No entanto, nenhuma evidência atualmente apoia ou refuta os benefícios dos corticosteroides ou agentes antifibróticos, para pacientes com sintomas persistentes ou TCAR ou CDCO anormais. A eficácia do agente antifibrótico, como a pirfenidona, em pacientes com COVID-19 é especulada principalmente, com base no mecanismo farmacológico e na fisiopatologia da COVID-19.

Ao contrário da fibrose pulmonar idiopática (FPI), ou na fibrose pulmonar secundária a causas autoimunes, a fibrose observada em alguns sobreviventes de COVID-19, pode não ser progressiva. Portanto, o acompanhamento regular para avaliar os déficits pulmonares residuais, e a confirmação da fibrose é essencial, para determinar a necessidade de tratamento antifibrótico.

Mesmo 12 casos (48%) graves neste estudo, ainda apresentavam CDCO anormal em mais de 6 meses após a alta, cuja proporção foi inferior a 76,5% relatada por Huang e colegas, em casos graves em 30 dias após a alta, e outros índices de função pulmonar, como CVF e CPT, tiveram as mesmas tendências. Esses resultados indicaram que a lesão pulmonar causada pelo COVID-19 em casos graves, pode ter capacidade de auto reabilitação, semelhante à SARS.

No entanto, o processo de reabilitação de pacientes com diferentes gravidades foi variável. Mesmo para 2 casos graves tratados com Ventilação Não Invasiva e internação na UTI, 1 deles apresentava TCAR e CDCO basicamente normais, o outro apresentava TCAR e CDCO anormais, 8 meses após a alta. O mecanismo sublinhado ainda não é bem conhecido. Como mostrado em nossos resultados, em comparação com pacientes com TCAR normal ou quase normal, os pacientes com TCAR anormal tiveram maior pontuação de pico na TCAR, maior nível de Procalcitonina, maior nível de LDH, maior nível de TGO e dias cumulativos mais longos de tratamento com glicocorticoides e oxigênio.

As análises de correlação indicaram, que os escores da TCAR após a alta, foram positivamente correlacionados com a idade. A CDCO% prevista foi negativamente correlacionada com dias cumulativos de tratamento com oxigênio. As análises de regressão logística indicaram que o aumento da pontuação de pico da TCAR, foi o fator de risco independente associado à TCAR anormal residual, e dias cumulativos mais longos de tratamento com oxigênio, foram associados a CDCO anormal no acompanhamento. Esses resultados indicaram que a COVID-19 teve um impacto maior a longo prazo na fisiologia pulmonar de pacientes que eram mais velhos, mais graves e mais complicados na fase aguda.

Curiosamente, a correlação do IMC com as anormalidades da TCAR e a capacidade de difusão pulmonar no acompanhamento, não foi consistente. Pacientes com TCAR anormal tiveram IMC mais alto, e o IMC se correlacionou positivamente com o escore de TCAR, consistente com o achado de que pacientes obesos, têm maior probabilidade de desenvolver COVID-19 grave. O IMC correlacionou-se positivamente com CDCO/VA% previsto, e teve uma tendência de correlação positiva com CDCO% prevista após a alta neste estudo.

Em estudos anteriores, a relação entre o IMC com a capacidade de difusão pulmonar e fibrose pulmonar, não foi suficientemente compreendida. Um estudo com afro-americanos, sem doença cardiopulmonar ou da parede torácica, mostrou que o IMC se correlacionou negativamente com a CDCO.

Outro estudo em pacientes com DPOC da China mostrou, que o IMC foi positivamente correlacionado com a CDCO e CDCO/VA. Uma série de estudos clínicos sobre FPI mostrou, que um IMC mais baixo, está associada a um pior resultado de FPI, mas índices da capacidade de difusão pulmonar não foram observados nestes estudos.

Especula-se que um melhor estado nutricional, pode promover a recuperação da lesão pulmonar na COVID-19 grave, uma vez que o IMC pode ser considerado um indicador de nutrição.

Surpreendentemente, 6 pacientes (15%) sem anormalidades óbvias na TCAR, também apresentaram uma CDCO anormal. Acredita-se que esse fenômeno possa ser causado pela formação de microtrombos, o que foi confirmado pelos achados da autópsia, em pacientes que morreram de COVID-19. A outra opção, é que eles já poderiam ter uma CDCO anormal, antes da doença COVID-19.

A CDCO pode não refletir suficientemente a capacidade de troca gasosa. ENTÃO, dividiram-se os pacientes em 3 grupos de acordo com CDCO e CDCO/VA. os pacientes com CDCO anormal, mas CDCO/VA normal, tiveram o menor CPT% prevista e VR% previsto, marcadores de disfunção da ventilação restritiva, indicando que, para este grupo de pacientes, a diminuição da CDCO foi causada principalmente pela redução do volume alveolar. Mas anormalidades pulmonares intersticiais ou vasculares, causadas por COVID-19, também podem existir e contribuir para a anormalidade da CDCO em pacientes com CDCO anormal, mas CDCO/VA normal, porque este grupo de pacientes teve uma tendência de menor CDCO/VA, em comparação com pacientes com CDCO normal.

Surpreendentemente, observou-se que os pacientes com CDCO e CDCO/VA anormais, tinham níveis séricos mais baixos de IL-2R, IL-8 e TNF-α, em comparação com os outros 2 grupos, embora a diferença fosse apenas significativa, em comparação com pacientes com CDCO anormal, mas CDCO/VA normal. As análises de correlação indicaram, que CDCO/VA% dos valores previstos, foi positivamente correlacionado com o nível sérico de IL-2R e TNF-α, e teve uma tendência de correlação positiva com o nível sérico de IL-6. Estudos anteriores indicaram, que a tempestade de citocinas pode contribuir para a gravidade e mortalidade na COVID-19.

Por outro lado, um estudo anterior havia demonstrado que a inflamação pode ser uma faca de dois gumes: a inflamação desempenha um papel essencial na eliminação viral, e no início do processo de reparo, mas a hiperinflamação pode levar a lesões de órgãos, e à gravidade da doença. De acordo com os resultados deste estudo, especula-se que tanto a hiperinflamação, quanto a ausência de inflamação, podem levar ao comprometimento da capacidade de difusão pulmonar, na fase de recuperação do COVID-19.

Digno de nota, apenas 40 pacientes foram recrutados. Um número limitado de casos pode levar a resultados tendenciosos, especialmente naqueles com forte subjetividade, como o SF-36. O tamanho limitado da amostra, também pode se levar a não se ser capaz de encontrar padrões de TCAR anormais específicas, associadas a piores sintomas e redução na CDCO no acompanhamento, embora os resultados indicassem, que a TCAR anormal estava relacionada a CDCO anormal.

Também se observou, que a função pulmonar e a TCAR de tórax, antes da infecção por SARS-CoV-2, não eram conhecidas, o que torna inadequado atribuir simplesmente uma função pulmonar anormal e/ou tomografias computadorizadas alteradas, à COVID-19.

Finalmente, pacientes assintomáticos e pacientes com intubação não foram incluídos, e apenas 2 pacientes que necessitaram de tratamento com VNI adicional, foram incluídos neste estudo. O impacto a longo prazo da COVID-19 em casos assintomáticos e gravemente enfermos, não pôde ser concluído neste estudo.

Conclusões

Em conclusão, o estudo demonstrou que os sobreviventes com a COVID-19 grave tiveram maiores incidências de comprometimento da CDCO, sintomas persistentes na vida diária, e maior pontuação tomográfica anormal, em comparação com casos leves. A anormalidade radiológica de longo prazo pode estar relacionada à idade avançada e à gravidade da COVID-19. A ausência ou excesso de reação inflamatória durante o curso de COVID-19, levaria ao comprometimento da capacidade de difusão pulmonar na fase de recuperação.

Referente ao artigo publicado na Nature

Autor: 
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com

Assine a nossa NewsLetter para receber conteúdos e as versões digitais do Jornal do Médico em formato de Revista, E-Book, além de informes sobre ações e eventos da nossa plataforma: https://bit.ly/3araYaa

Este post já foi lido390 times!