Artigo publicado na Nature em 07/04/2026, onde pesquisadores de diferentes países afirmam que mutações na proteína KRAS já foram consideradas “intratáveis”. Hoje, diversas abordagens estão em desenvolvimento.
Munidos de química sofisticada e novas abordagens para o desenvolvimento de fármacos, pesquisadores estão se aproximando de estratégias inovadoras para neutralizar uma proteína mutante causadora de câncer, antes considerada “incurável”.
Mutações em uma proteína chamada KRAS, alimentam alguns dos cânceres mais letais. Desenvolver medicamentos para desativar a KRAS tem se mostrado um desafio, mas, neste ano, uma área acostumada a decepções, renovou suas esperanças. O primeiro ensaio clínico de um medicamento, que tem como alvo uma forma mutante da KRAS para degradação, mostrou sinais de sucesso. E quatro grandes ensaios clínicos estão testando outro medicamento, que inibe diversas formas mutantes diferentes da KRAS e proteínas relacionadas. O primeiro desses estudos deve divulgar resultados nos próximos meses.
É improvável que qualquer uma dessas abordagens, por si só, proporcione uma cura, afirma o Dr. Dieter Saur, gastroenterologista e pesquisador de câncer da Universidade Técnica de Munique, na Alemanha. Em vez disso, a esperança é que elas possam ser combinadas entre si ou com outros medicamentos, para criar um regime do qual os cânceres com mutação na KRAS, não consigam escapar.
“É emocionante. Tantas coisas diferentes estão acontecendo”, diz Saur. “A área mudou completamente.”
Ligação prolongada
KRAS pertence à família de proteínas RAS, que desempenham papéis fundamentais no crescimento e proliferação celular. Algumas mutações no gene KRAS bloqueiam a proteína em uma posição “ligada”, levando ao crescimento celular descontrolado, que é uma característica do câncer.
Isso tornou o KRAS um alvo atraente para o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer: encontrar um medicamento que pudesse desativá-lo novamente, segundo o raciocínio, impediria o crescimento do tumor. Mas a superfície relativamente lisa da proteína representava um desafio para os desenvolvedores de medicamentos, que normalmente projetam moléculas que inibem uma proteína, ligando-se a cavidades em sua superfície.
E quando os químicos finalmente encontraram compostos capazes de se ligar e desativar o KRAS mutante, os medicamentos se mostraram eficazes apenas por um curto período de tempo. “Em todos os pacientes, observamos o desenvolvimento de resistência”, diz Saur. “Não é uma cura.”
Essa resistência se manifestava de diversas formas, incluindo novas mutações na proteína KRAS e a ativação de outros processos celulares, que poderiam compensar a perda da função do KRAS. Uma esperança era que parte dessa resistência pudesse ser evitada se, em vez de inibir a proteína KRAS mutante, um medicamento fosse capaz de eliminá-la completamente.
Marcadores de lixo
Entraram em cena os degradadores, compostos que se ligam ao KRAS e o ancoram a outra proteína, chamada ligase de ubiquitina E3. A ligase marca quimicamente a KRAS como lixo celular, levando o mecanismo de processamento de resíduos da célula, a degradar a proteína e eliminá-la.
É um processo complexo de manipular, afirma Kevan Shokat, biólogo químico da Universidade da Califórnia, em São Francisco. “A complexidade e a ginástica envolvidas são enormes, às vezes a proteína consegue ser degradada, outras vezes não”, explica.
Mesmo assim, o oncologista Wungki Park, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York, se interessou pela ideia de degradadores de KRAS. “É possível reeducar a célula: ‘ei, isso é descartável, vamos remover'”, diz ele.
Em março, Park e seus colegas relataram os resultados do primeiro degradador de KRAS testado em humanos. O medicamento, chamado setidegrasib e produzido pela Astellas Pharma em Tóquio, reduziu tumores em mais de um terço dos participantes com um tipo de câncer de pulmão, e em quase um quarto daqueles com um tipo de câncer de pâncreas.
Obter qualquer benefício, por menor que seja, é um grande passo para uma nova classe de medicamentos contra um alvo complexo, afirma Rona Yaeger, oncologista e pesquisadora de câncer do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que não participou do estudo. Mas a resistência ao medicamento ainda era um problema, e a duração das respostas ao medicamento “não era tão longa quanto gostaríamos”, acrescenta ela.
“Os dados são muito animadores, mas ainda é cedo”, diz Yaeger. “Isso nos dá uma base para construirmos novos estudos. Haverá mais pesquisas a serem feitas.”
Juntos somos mais fortes
Outros grupos também estão desenvolvendo degradadores de KRAS, cada um com sua própria composição específica. E Park já está de olho no futuro: combinações de degradadores de KRAS com outros medicamentos, potencialmente aqueles que podem inibir qualquer forma mutante da proteína, bem como seus parentes na família de proteínas RAS.
Um desses inibidores, chamado daraxonrasib, liga-se especificamente às formas ativas de KRAS e seus parentes, interrompendo sua capacidade de impulsionar o câncer. Os primeiros ensaios clínicos têm sido promissores, e os resultados de um grande estudo com daraxonrasib, são esperados para o primeiro semestre deste ano, realizado pela Revolution Medicines, sua desenvolvedora, em Redwood City, Califórnia.
Com esses e outros medicamentos para KRAS a caminho, a área enfrenta um novo desafio: decidir quais combinações testar primeiro, diz Shokat. Em março, ele e um colega divulgaram dados, ainda não revisados por pares, sugerindo que a combinação de daraxonrasib com um dos primeiros inibidores de KRAS, um medicamento chamado adagrasib, já aprovado nos Estados Unidos, poderia aumentar drasticamente a eficácia dos medicamentos, em comparação com o uso de qualquer um deles isoladamente.
“Se combinarmos esses elementos da maneira correta, podemos obter uma sinergia enorme”, diz Shokat. “É apenas uma questão de tempo.”
