O coronavírus SARS-CoV-2 infectou mais de 200 milhões de pessoas e matou mais de 4 milhões, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 2% em todo o mundo. Muitos que morrem de COVID-19 sofrem de hiperinflamação, com características de síndrome de tempestade de citocinas (STC), e síndrome do desconforto respiratório agudo associada. Embora o remdesivir antiviral tenha demonstrado reduzir o tempo de internação hospitalar para aqueles com COVID-19, apenas as abordagens antiinflamatórias, melhoraram a sobrevida desses pacientes.
O maior benefício de sobrevida foi demonstrado com glicocorticóides, amplamente imunossupressores quando administrados àqueles com necessidade de oxigênio. No entanto, na ausência de uma necessidade de oxigênio ou inflamação sistêmica substancial, conforme medido pela proteína C reativa (PCR), os pacientes tratados com glicocorticoides podem se sair pior, do que aqueles que recebem o tratamento padrão. Assim, a seleção de pacientes, e o momento da administração de glicocorticóides, são críticos para o benefício de sobrevida. Idealmente, o uso precoce de terapia anticitocina, mais direcionada para prevenir STC, sem aumentar a replicação viral, é necessário.
Na Nature Medicine, Kyriazopoulou e colegas, relatam sua avaliação do bloqueio da citocina interleucina 1 (IL-1) por meio do antagonista do receptor de IL-1 humano recombinante anakinra, em pacientes com COVID-19. Quase 600 pacientes com pneumonia COVID-19, que estavam em risco de insuficiência respiratória, conforme definido por um nível sérico elevado de receptor ativador de plasminogênio do tipo uroquinase solúvel (suPAR), foram aleatoriamente designados para receber anakinra ou placebo, junto com o tratamento padrão, no início da hospitalização, antes de necessitarem de ventilação mecânica. Talvez o nível elevado de suPAR tenha identificado não apenas aqueles com inflamação excessiva, mas também aqueles com danos a órgãos, como lesão renal ou oclusão cardiovascular, devido à trombose associada a COVID-19. Mais de 80% dos pacientes nos braços do placebo e do anakinra, também receberam glicocorticoides padrão, mas o anakinra ainda melhorou notavelmente a sobrevida e encurtou o tempo de internação hospitalar.
Isso está em contraste com um recente estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de canakinumabe, um anticorpo monoclonal para IL-1β, no tratamento de 454 pacientes hipoxêmicos hospitalizados com pneumonia por COVID-19, antes da ventilação mecânica. Um nível elevado de CRP ou ferritina, cada um marcador de STC, foi necessário para a entrada no estudo. Embora tenha havido uma tendência de melhora na sobrevida no braço do canakinumabe, e um número substancialmente maior de pacientes no braço do placebo tivessem recebido bloqueadores de IL-6 ou anakinra após a randomização, o estudo não demonstrou uma probabilidade significativamente maior de sobrevida para aqueles que receberam canakinumabe.
Existem algumas diferenças importantes entre esses estudos, sendo uma delas o anakinra, que bloqueia a sinalização de IL-1α e IL-1β, enquanto o canakinumabe se liga apenas a IL-1β. O endotélio infectado com SARS-CoV-2 pode ser uma fonte particularmente importante de IL-1α, que não é direcionada pelo canakinumabe. Além disso, a seleção de pacientes pelos níveis de suPAR em vez de pelos níveis de PCR ou ferritina, pode definir melhor os pacientes com pneumonia por COVID-19, com maior probabilidade de se beneficiar do bloqueio de IL-1.
Outra abordagem direcionada a citocinas, para o tratamento de COVID-19 grave, inclui o bloqueio de IL-6 com anticorpos monoclonais para IL-6 ou para o receptor de IL-6. Tem havido muitos ensaios clínicos relatados, explorando a inibição de IL-6 para o tratamento de COVID-19; nenhum benefício de sobrevida foi demonstrado em estudos cegos, randomizados, controlados por placebo, ao passo que, por outro lado, grandes estudos não cegos e randomizados, apoiaram um benefício de sobrevida com o bloqueio de IL-6. As metanálises também sugerem algum benefício geral modesto com essa abordagem e, novamente, a seleção dos pacientes e o momento da administração provavelmente são fatores-chave.
Mais recentemente, relatou-se que um ensaio randomizado controlado com placebo de inibição da Janus-quinase, melhorou a sobrevida de COVID-19, na presença de tratamento com glicocorticóides de base (recebido por 89% dos pacientes).
A inibição da Janus-quinase tem como alvo múltiplas citocinas inflamatórias que usam vias de sinalização comuns empregadas por receptores de citocinas compartilhados e, portanto, é intermediária entre os glicocorticóides, amplamente imunossupressores, e citocinas terapêuticas individualmente direcionadas.
Saber qual citocina ou citocinas visar na pneumonia COVID-19 grave, permanece um enigma. Uma coisa que está claramente emergindo dessa pandemia, é que a STC associado ao COVID-19, é relativamente única, com níveis modestamente elevados de IL-6, PCR e ferritina, por exemplo. Estudos explorando biomarcadores séricos distinguem claramente a STC induzida por COVID-19 de STC mais clássica, como a síndrome de ativação macrofágica ou linfo-histiocitose hemofagocítica. É concebível que alguns dos níveis relativamente mais baixos de citocinas em pacientes com STC COVID-19 possam estar relacionados à linfopenia profunda, observada nesses pacientes.
Em comparação, cepas mortais do vírus influenza, talvez incluindo o vírus que causou a pandemia de influenza de 1918, podem levar a uma STC mais clássico. No entanto, a inibição da resposta imune hiperinflamatória na pneumonia COVID-19 grave, sem dúvida melhora a sobrevida dos pacientes, principalmente por meio de glicocorticóides administrados àqueles com necessidades de oxigênio.
O momento da administração de agentes imunossupressores ou imunomoduladores é fundamental, de modo que suprimir a resposta do hospedeiro muito cedo durante a replicação viral rápida, é provavelmente deletério, enquanto a necessidade de suporte respiratório pode ser o momento apropriado para intervir. Abordagens mais direcionadas, como anakinra, no entanto, podem permitir a introdução precoce de tratamento anti-citocina.
À medida que esta pandemia se estende, os pesquisadores e médicos continuarão a aprimorar seus conhecimentos, sobre a melhor forma de tratar pacientes hospitalizados com pneumonia COVID-19 grave, a fim de melhorar as taxas de sobrevivência. As abordagens atuais incluem terapias antivirais, proning e STC, entre outras.
Além dos glicocorticóides, resta ver precisamente quais abordagens direcionadas são provavelmente eficazes no tratamento da STC única, induzida pela COVID-19. O achado de níveis elevados de antagonista endógeno para o receptor de IL-1 em pacientes com COVID-19 grave, sugere que há uma assinatura do gene da IL-1.
Talvez o bloqueio de IL-1 com anakinra, em pacientes selecionados com pneumonia COVID-19, ganhe força conforme novos dados surjam. Nesse ínterim, é importante continuar os esforços para prevenir a disseminação e o desenvolvimento de infecção grave por SARS-CoV-2, com disponibilidade e administração de vacinas seguras e eficazes.
Referente ao artigo públicado em Nature Medicine
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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