O Comitê Nobel de Fisiologia ou Medicina tinha tratamentos em mente ao escolher seus premiados deste ano. O prêmio, dividido entre três pesquisadores, reconheceu a descoberta das células T reguladoras, ou Tregs, que interrompem ataques imunológicos acidentais contra os próprios órgãos do corpo. As Tregs poderiam ser terapias poderosas para pessoas com doenças autoimunes, se os cientistas conseguissem produzir um grande número delas, que persistissem no corpo por tempo suficiente para funcionar.
Agora, um dos recém-agraciados com o Nobel, Shimon Sakaguchi, enfrenta esses desafios com um novo método para produzir Tregs abundantes e duradouros. No primeiro de dois artigos publicados na Science Translational Medicine, o imunologista da Universidade de Osaka e seus colegas, descrevem como suas células geradas em laboratório, suprimem eficazmente as respostas imunológicas em camundongos. No segundo, ele e outros pesquisadores criaram Tregs para tratar uma doença de pele autoimune específica em camundongos e, preparando o cenário para um ensaio clínico, usaram um método semelhante para gerar Tregs humanas, a partir do sangue de pessoas com a condição dolorosa.
“Muitos de nós temos pensado na melhor forma de liberar a potência dessas células T reguladoras”, diz Qizhi Tang, imunologista da Universidade da Califórnia em São Francisco, que não participou do trabalho. “Acredito que esses serão estudos muito importantes para ajudar a impulsionar o campo.”
As células T convencionais possuem receptores que reconhecem proteínas específicas, chamadas antígenos, normalmente presentes em micróbios ou outros invasores, e desencadeiam um ataque imunológico. Em contraste, as células Tregs são pacificadoras. Elas reconhecem antígenos, incluindo as próprias proteínas do corpo, e impedem que as células imunes ataquem os tecidos com esses marcadores.
Cientistas têm tentado várias maneiras de aproveitar o poder das células Tregs naturais, para atenuar reações imunológicas excessivas, e prevenir o fogo amigo das doenças autoimunes. Uma abordagem atualmente em testes clínicos, coleta as células do sangue humano, multiplica-as em uma placa e as devolve aos pacientes. Mais recentemente, cientistas projetaram receptores artificiais, conhecidos como CARs, nessas células para atingir antígenos específicos de doenças. Mas as células Tregs naturais são escassas no sangue, e não se desenvolvem bem em laboratório, observa Tang. “É um verdadeiro gargalo para a área.”
Sakaguchi seguiu um caminho diferente: gerar células Tregs a partir de células T convencionais, incluindo aquelas que causam doenças autoimunes. Essas células são mais comuns que as Tregs no sangue, e são mais fáceis de cultivar em uma placa.
No início, seu grupo e outros utilizaram medicamentos e moléculas sinalizadoras naturais, para fazer com que células T normais, ativassem um gene-chave ligado às células Treg, chamado Foxp3. As células Treg induzidas (iTregs) resultantes, reduzem a atividade autoimune, mas apenas brevemente. Algumas “perdem a expressão do Foxp3 em poucos dias”, afirma Masayuki Amagai, coautor do segundo artigo publicado, e dermatologista da Universidade Keio.
Agora, Sakaguchi e colegas encontraram uma maneira de ajudar as células reprogramadas a perdurarem. Sua nova e complexa receita de moléculas sinalizadoras e outros compostos, descrita em um dos dois novos artigos, não apenas aumenta a expressão do Foxp3, mas também induz alterações epigenéticas, modificações na estrutura do DNA e nas moléculas circundantes, destinadas a manter as características das células Treg por mais tempo.
Para testar sua marca de iTregs, os pesquisadores as injetaram em camundongos geneticamente modificados, que eram suscetíveis à inflamação intestinal. O resultado foi uma proteção duradoura contra a inflamação. Mesmo 6 semanas depois, quando os iTregs gerados com protocolos anteriores já teriam parado de funcionar há muito tempo, a maioria das células da equipe de Sakaguchi ainda expressava Foxp3. Injeções semelhantes, proporcionaram semanas de proteção para camundongos preparados para desenvolver a doença do enxerto contra o hospedeiro, uma condição autoimune na qual as células-tronco transplantadas atacam os próprios tecidos do hospedeiro.
“Parece que o protocolo é incrivelmente potente na criação de Tregs estáveis e duradouros”, afirma Adrian Liston, imunologista da Universidade de Cambridge.
No segundo artigo, Sakaguchi, Amagai e colegas, testaram se seus iTregs poderiam atingir uma imunossupressão mais focada. O pênfigo vulgar (PV) é uma doença autoimune rara e potencialmente fatal, que ocorre quando o corpo ataca uma proteína chamada Dsg3 na camada epidérmica da pele, causando bolhas graves. A equipe coletou tecido de camundongos modificados para produzir células T direcionadas à Dsg3, converteu essas células em iTregs, e as injetou em camundongos com um distúrbio semelhante à PV, suprimindo com sucesso a irritação cutânea. Injeções de iTregs feitas a partir de células de camundongos normais, e, portanto, não específicas para Dsg3, foram menos eficazes.
Os pesquisadores também criaram iTregs, a partir de células do sangue de pacientes com PV. Amagai afirma que agora estão trabalhando para adaptar sua abordagem para ensaios clínicos, que testem a segurança das células em pessoas.
Os pesquisadores sugerem que sua estratégia pode ser eficaz, mesmo que o antígeno causador da doença seja desconhecido. Pessoas com doenças autoimunes já possuem um alto número de células T que reconhecem o antígeno associado à doença, e, portanto, a maioria dos iTregs gerados a partir delas, também teria essa especificidade antigênica, argumentam os pesquisadores. Ainda assim, o imunologista Peter Savage, da Universidade de Chicago, acredita que os médicos ainda desejariam uma maneira de aumentar seletivamente os iTregs específicos da doença, em comparação com os demais.
A segurança a longo prazo das células em pessoas é incerta. Mesmo que os novos iTregs sejam mais estáveis do que seus antecessores, eles podem eventualmente retornar ao seu estado patogênico original, diz James Riley, imunologista da Universidade da Pensilvânia, que trabalha com células CAR Tregs. “Isso poderia, na verdade, exacerbar a doença em vez de ajudá-la.”
No entanto, Tang, que está desenvolvendo Tregs modificadas em uma empresa que cofundou com Fred Ramsdell, outro ganhador do Prêmio Nobel deste ano, imagina combinar a nova abordagem com CAR e outras tecnologias, para aprimorar o controle do sistema imunológico. “Este é um campo super empolgante para se trabalhar agora.”
Referente ao artigo publicado em Science
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