Todo verão, Aubree Gordon, epidemiologista da Universidade de Michigan em Ann Arbor, passa cerca de um mês em Manágua, na Nicarágua, durante o auge da estação chuvosa. Mas Gordon está interessada em um tipo diferente de estação. “Em junho ou julho pode ser o período de pico da gripe na Nicarágua”, diz Gordon.
Desde 2011, ela e seus colegas do Instituto de Ciências Sustentáveis (Sustainable Sciences Institute), em Manágua, vêm monitorando infecções por gripe, vacinações e respostas imunológicas em centenas de crianças inscritas no estudo Nicaraguan Pediatric Influenza Cohort (NICIC). O trabalho faz parte do estudo mais amplo Dissection of Influenza Vaccination and Infection for Childhood Immunity (DIVINCI), que acompanha cerca de 3.000 crianças nos Estados Unidos, Nicarágua e Nova Zelândia, a maioria delas desde o nascimento. Por meio do estudo de anticorpos, células imunológicas e genomas virais, os pesquisadores esperam compreender uma característica misteriosa da resposta imunológica humana ao vírus da gripe, que está em rápida evolução.
A gripe frequentemente altera as proteínas em sua superfície, de modo que, ao longo da vida, uma pessoa entra em contato com muitas variantes ligeiramente diferentes do vírus. Mas o sistema imunológico geralmente se mantém fiel ao que funcionou anteriormente. “Nossas primeiras exposições aos vírus da gripe na infância preparam respostas de anticorpos que duram a vida toda”, afirma Scott Hensley, microbiologista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia.
Esse fenômeno é conhecido como pecado antigênico original (PAO), e a palavra antigênico deriva de antígeno, que se refere a qualquer parte de um vírus à qual um anticorpo se liga. O termo PAO foi cunhado por pesquisadores que, na década de 1950, perceberam que a maioria dos anticorpos que se ligam ao vírus da gripe, e que circulam no sangue das pessoas, correspondem às cepas de influenza mais prevalentes durante a infância delas.
O surgimento das gripes suína e aviária possibilitou a observação da Autoimunidade Objetiva (AO) em ação, devido à sua capacidade de proteger pessoas, que haviam sido expostas a cepas semelhantes da gripe décadas antes. No entanto, é difícil prever quando essa predisposição a anticorpos “retro” ajudará ou prejudicará as respostas imunes às cepas atuais e às vacinas atualizadas. Algumas evidências sugerem, que a tendência do organismo de reforçar respostas imunes antigas para combater infecções, pode limitar sua capacidade de detectar partes do vírus da gripe que sofreram mutações recentes.
Agora, pesquisadores estão tentando definir a base biológica da AO e desenvolver vacinas que possam tirar proveito dela, ou mesmo superá-la, para gerar imunidade contra uma variedade maior de cepas da gripe. Estudos longitudinais como o DIVINCI estão prestes a fornecer os dados necessários para tornar isso possível. “O desafio para a vacinologia é entender como trabalhar melhor com a memória imunológica disponível”, afirma Sarah Cobey, virologista evolucionista da Universidade de Chicago, em Illinois. No entanto, as mudanças nas políticas dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA, sob a administração do presidente Donald Trump, criaram incertezas sobre o financiamento futuro desses estudos.
Impressão imunológica
O benefício do pecado antigênico original foi claramente demonstrado em um estudo de 2016 que é frequentemente creditado por reacender o interesse generalizado no fenômeno. Nesse estudo, os pesquisadores usaram modelagem estatística para correlacionar os anos de nascimento das pessoas, com o subtipo de gripe ao qual elas provavelmente foram expostas pela primeira vez.
O tipo mais comum de influenza, influenza A, apresenta-se em vários subtipos, nomeados de acordo com suas proteínas de superfície: hemaglutinina e neuraminidase. Essas proteínas H e N apresentam diferentes variantes, e os subtipos da influenza recebem o nome da combinação de proteínas presentes. Os subtipos predominantes nos últimos 100 anos, por exemplo, são H1N1, H2N2 e H3N2. Os subtipos que infectam pessoas se dividem em dois grandes grupos com base na hemaglutinina presente: os vírus do grupo 1 têm H1, H2 ou H5, e os vírus do grupo 2 têm H3 ou H7.
Como a maioria das pessoas é exposta à gripe até os três anos de idade, Hensley afirma que “o ano de nascimento, realmente serve como um bom indicador de como foram nossos primeiros contatos com a gripe”. Por exemplo, pessoas nascidas entre 1918 e 1957 têm maior probabilidade de terem tido H1N1 (o vírus causador da pandemia de gripe de 1918) na infância.
Os pesquisadores do estudo de 2016 combinaram esses dados de probabilidade com dados de vigilância da gripe sobre dois subtipos de influenza aviária que surgiram nas décadas de 1990 e 2000, H5N1 e H7N9. Eles descobriram que, pessoas que provavelmente foram infectadas com um vírus do grupo 1 na primeira infância, apresentaram maior proteção contra o vírus H5N1 do grupo 1 posteriormente na vida. Da mesma forma, aqueles cuja primeira exposição à gripe foi causada por um vírus do grupo 2, estavam mais bem protegidos contra o vírus H7N9 do grupo 2. Os pesquisadores denominaram esse efeito protetor de “impressão imunológica”. Embora frequentemente usado como sinônimo de síndrome de ativação oligoclonal (SAO), o termo “impressão imunológica” descreve o efeito da exposição à gripe na primeira infância em todo o sistema imunológico, e não apenas nos níveis de anticorpos.
Diversos estudos posteriores, descreveram o papel dos anticorpos na proteção conferida pela impressão imunológica. Os anticorpos circulantes no sangue podem ajudar a impedir que o vírus da gripe se ligue às células e as infecte. Em um estudo publicado, Cobey e Hensley descobriram que pessoas nascidas antes de 1968, e, portanto, provavelmente com imunidade adquirida por um vírus do grupo 1, apresentavam os níveis mais altos de anticorpos capazes de se ligar, bloquear ou neutralizar uma cepa do H5N1.
Os pesquisadores também examinaram amostras de sangue coletadas durante os ensaios clínicos de uma vacina contra o H5N1. Em adultos mais velhos, os níveis de anticorpos neutralizantes contra o H5 já eram altos, e a vacina proporcionou apenas um pequeno aumento. Em crianças, por outro lado, a vacina elevou significativamente os níveis de anticorpos, partindo de um ponto inicial baixo. O resultado sugere que, em caso de uma pandemia de H5N1, as autoridades de saúde pública devem priorizar a vacinação de crianças em detrimento dos adultos mais velhos, afirma Hensley.
Estudos sobre imunidade adquirida tendem a se concentrar na resposta de anticorpos à proteína hemaglutinina do vírus influenza A. Mas Hensley e Cobey descreveram uma resposta de anticorpos com imunidade adquirida contra outra proteína de superfície do vírus influenza A, a neuraminidase. Entretanto, uma equipe liderada pelo imunologista Marios Koutsakos, da Universidade de Melbourne, na Austrália, demonstrou evidências de que a impressão genômica afeta os níveis de anticorpos circulantes, que têm como alvo uma forma menos comum de gripe: o tipo B.
Lembranças
Os anticorpos circulantes são apenas uma linha de defesa contra a gripe. Células imunológicas chamadas células B e T, também se lembram de infecções passadas e agem rapidamente para proteger o corpo de patógenos conhecidos. A síndrome de ativação oligoclonal (OAS) e a impressão genômica, são importantes durante essa etapa de reativação.
Em 1956, a equipe de pesquisa que descreveu originalmente a Síndrome de Ativação Óptica (SAO) relatou que, após a vacinação com uma das várias cepas do vírus influenza A, as pessoas recebiam um reforço de anticorpos que se ligavam à cepa com a qual haviam entrado em contato na infância. As pessoas ainda produziam anticorpos específicos para a cepa vacinal, mas geralmente em quantidades menores do que os anticorpos específicos para a gripe da infância.
Os imunologistas agora sabem que esse efeito resulta de uma combinação da memória imunológica normal e de um vírus que sofre mutações rápidas. As células B de memória, memorizam características tridimensionais das proteínas do vírus influenza, chamadas epítopos. “Essa é provavelmente a base imunológica do que hoje chamamos de impressão imunológica”, diz Hensley.
Mas a constante mudança no perfil dos epítopos do vírus influenza complica esse processo. As células B de memória podem produzir anticorpos com tanta eficiência, que outras células B recém-expostas, perdem a oportunidade de se ligarem a quaisquer epítopos novos ou alterados e formarem memórias. Isso pode ser um problema para as vacinas anuais contra a gripe, que visam estimular a imunidade a novos epítopos que surgem como resultado da evolução viral.
Os pesquisadores não sabem até que ponto essa competição entre células B virgens e de memória, se manifesta quando as pessoas são infectadas ou vacinadas. Mas estudos com animais estão fornecendo algumas pistas.
Em 2023, o imunologista Gabriel Victora e sua equipe, da Universidade Rockefeller, em Nova York, demonstraram, que as células B de memória têm maior probabilidade de predominar em uma resposta imune, quando um animal é exposto a duas cepas idênticas ou muito semelhantes em sequência. Em camundongos que foram infectados primeiro com uma cepa de gripe chamada PR8 e, meses depois, receberam uma injeção de hemaglutinina PR8, 90% dos anticorpos produzidos em resposta à vacina vieram de células B de memória. “Quase tudo é dominado pelas células de memória antigas”, afirma Victora.
No entanto, quando os pesquisadores injetaram em camundongos previamente infectados uma hemaglutinina que era apenas 90% idêntica à da PR8, a proporção de anticorpos de células B de memória e células B virgens caiu para cerca de 50:50. A equipe de Victora repetiu o experimento com várias outras proteínas hemaglutininas menos semelhantes à cepa infectante inicial e descobriu que, à medida que a semelhança diminuía, a proporção de anticorpos de células B virgens aumentava.
O custo da predisposição genética
O estudo de Victora sugere que, quando as células B de memória reagem a uma proteína da gripe altamente familiar, menos células B virgens conseguem responder a essa proteína. “Uma das grandes discussões é se isso é um problema ou não”, diz Victora.
Os epítopos aos quais os anticorpos predispostos se ligam parecem ser um fator importante. “Se essa resposta de anticorpos estiver direcionada a algo conservado e neutralizante, então talvez seja uma forma projetiva de predisposição genética”, diz Koutsakos. Mas se as células B de memória e seus anticorpos tiverem como alvo partes do vírus, que não são importantes para a infecção, a predisposição genética pode deixar a pessoa menos protegida.
Em 2020, os grupos de Hensley e Cobey relataram que a exposição prévia a uma cepa H3N2 que circulou nas décadas de 1960 e 1970, pode ter tornado adultos de meia-idade mais suscetíveis a uma cepa H3N2 que surgiu em 2014. O estudo descobriu que pessoas de todas as faixas etárias possuíam anticorpos capazes de se ligar ao novo H3N2, mas que os anticorpos produzidos por adultos de meia-idade, geralmente apresentavam baixa capacidade de neutralizar o vírus em experimentos de laboratório.
Mesmo quando não previnem a infecção, os anticorpos ainda podem ajudar a combatê-la. Linfócitos B de memória reativados, que inicialmente produzem anticorpos com baixa capacidade de ligação, podem melhorar a cada exposição à gripe, adquirindo mutações e passando por um processo de seleção que resulta em anticorpos altamente específicos e com forte capacidade de ligação, afirma Hensley.
Um arsenal de linfócitos B de memória que seja muito específico em uma pequena característica de uma proteína viral, no entanto, pode se tornar uma desvantagem, especialmente se essa característica sofrer uma mutação repentina. Isso parece ter ocorrido na temporada de gripe de 2013-2014, quando o H1N1 predominou. “Naquela temporada, houve uma mudança para infecções mais frequentes e precoces em adultos de meia-idade”, diz Cobey. Algumas pessoas nascidas nas décadas de 1960 e 1970, que tinham uma resposta imune condicionada contra uma área específica do vírus H1N1, eram mais suscetíveis à infecção por uma nova cepa de H1N1, que havia adquirido uma mutação nessa região. Há evidências de que a mesma coorte de nascimento nos Estados Unidos e no Canadá apresentou uma queda na eficácia da vacina durante a temporada de gripe de 2015-2016, possivelmente porque sua resposta imune condicionada dificultou a geração de imunidade à cepa vacinal daquele ano.
Estudos longitudinais como o DIVINCI podem esclarecer como a resposta imune condicionada afeta a eficácia da vacina contra a gripe, e como as doses anuais moldam a imunidade contra a gripe. O objetivo é “descrever como essas respostas imunes se formam e, em seguida, quais são seus potenciais em infecções subsequentes ou em contextos de vacinação”, afirma Paul Thomas, imunologista do Fred Hutchinson Cancer Center em Seattle, Washington, e um dos principais investigadores do estudo.
No entanto, os pesquisadores do estudo DIVINCI não têm certeza de por quanto tempo mais poderão coletar esses dados. Em maio, o NIH anunciou que não concederá mais financiamento para projetos que incluam subcontratos estrangeiros, e o centro do DIVINCI na Nova Zelândia perdeu seu financiamento do NIH. O Instituto Neozelandês de Saúde Pública e Ciências Forenses financiará o centro até a primavera de 2026.
Thomas e Gordon têm buscado maneiras de suprir as lacunas de financiamento para que possam acompanhar continuamente as crianças para as quais possuem históricos de gripe tão bem documentados; somente depois que as crianças são infectadas ou vacinadas na idade adulta é que os pesquisadores podem determinar com precisão o impacto da imunidade adquirida na primeira infância.
As crianças da primeira coorte de nascimento na Nicarágua estão completando 14 anos, e Gordon diz que espera acompanhá-las por mais cinco anos. “Uma meta importante está à vista”, afirma. Mas a incerteza sobre se conseguirão alcançá-la tem sido “desanimadora, para dizer o mínimo”.
As regras da memória
Dois dos locais de estudo do DIVINCI incluem grupos de crianças cujo primeiro contato real com a gripe ocorreu muito mais tarde do que o normal, devido aos confinamentos iniciados em 2020, como resultado da pandemia de COVID-19. “Temos crianças cujas cinco primeiras exposições parecem ter sido causadas pela vacinação, e temos crianças cujas cinco primeiras exposições parecem ter sido causadas pela infecção”, diz Thomas.
As vacinas contra a gripe atuais contêm as cepas H1N1 e H3N2 da influenza A, bem como uma linhagem da influenza B. Gordon afirma que os dados do DIVINCI devem ajudar a esclarecer se a vacinação antes da infecção permite que o sistema imunológico das crianças internalize todas as cepas da vacina ou se interfere nesse processo.
Responder a essas perguntas será crucial para os pesquisadores, que esperam aproveitar o pecado e vacinar as pessoas precocemente. “Se pudermos desenvolver vacinas multivalentes que contenham muitos antígenos diferentes da gripe, podemos substituir o pecado antigênico original pela bênção da imunidade induzida”, diz Hensley.
Hensley e seus colegas desenvolveram uma vacina de RNA mensageiro, que induz imunidade em camundongos e furões contra todas as 18 hemaglutininas conhecidas do vírus influenza A e as duas hemaglutininas do vírus influenza B, protegendo os animais contra infecções por H1N1. Hensley está planejando um ensaio clínico de fase I, para avaliar a segurança da vacina, que testará uma versão que expressa apenas cinco hemaglutininas em adultos.
Enquanto isso, o imunologista Tony Moody e sua equipe na Escola de Medicina da Universidade Duke, em Durham, Carolina do Norte, estão testando a vacina com 20 hemaglutininas em primatas não humanos. Estudos ainda não publicados sugerem, que a vacina pode produzir altos níveis de diversos anticorpos em animais que já foram imunizados por infecções anteriores por gripe. “Todas as respostas a tudo simplesmente surgiram”, afirma Moody.
Hensley afirma que as vacinas de mRNA podem ser capazes de superar o pecado antigênico original porque geram respostas imunes mais prolongadas do que outras vacinas, expondo as células B virgens aos antígenos virais por um período tão longo que elas produzirão anticorpos independentemente do que as células B de memória estejam fazendo. “Veremos se isso também se confirma em humanos”, diz ele.
A equipe de Moody continua estudando o que acontece quando a primeira exposição de um animal à gripe ocorre na forma das 20 hemaglutininas, e se há alguma perda ao promover uma resposta de anticorpos tão ampla. “É melhor ter uma impressão inicial ampla ou uma impressão inicial forte?”, questiona ele. “Na verdade, o que queremos saber são as regras da memória imunológica. Porque são essas as regras que seguimos.”
Referente ao artigo publicado em Nature
