Omicron, variante de rápida disseminação, apresenta novos quebra-cabeças na transmissão viral, gravidade e evolução.
As taxas de infecção com a variante Omicron do coronavírus SARS-CoV-2, estão despencando em muitos países ao redor do mundo. Mas os cientistas ainda estão lutando para entender, como ela se espalhou tão rapidamente, e o que ela pode fazer a seguir, especialmente porque a sua subvariante, conhecida como BA.2, está aumentando em alguns lugares.
Ao contrário das variantes de preocupação anteriores, a Omicron geralmente infecta pessoas que possuem anticorpos contra versões anteriores do SARS-CoV-2, adquiridas por meio de infecção ou vacinação. Nos três meses em que os cientistas conheceram a Omicron, eles aprenderam muito, mas a maioria dos trabalhos até agora, se concentrou na cepa original da Omicron ou no BA.1. Os pesquisadores ainda têm uma série de questões urgentes.
Nas pessoas, a Omicron parece ser altamente contagiosa, a BA.2 ainda mais do que a BA.1, mas parece causar doença menos grave do que as outras variantes. Como se administra isso? Estudos sobre isso, e sobre como a variante interage com células hospedeiras e sistemas imunológicos, podem levar a melhores medicamentos ou vacinas aprimoradas. E experimentos de laboratório, que colocam pressões artificiais no vírus, para ver quais mutações surgem, oferecem dicas sobre quais variantes podem aparecer, à medida que o SARS-CoV-2 continua a evoluir.
“O vírus mudou”, diz Salim Abdool Karim, epidemiologista do Centro para o Programa de Pesquisa da AIDS na África do Sul, em Durban. “Ele entra nas células de maneira diferente, infecta os pulmões de maneira diferente, infecta o nariz de maneira diferente.”
Aqui, a Nature destaca algumas das principais questões que os cientistas pesquisam sobre a Omicron e o que pode vir a seguir.
Como a variante Omicron é tão transmissível?
Grande parte do sucesso da Omicron, deve-se às dezenas de mutações que o separam das variantes anteriores, e permitem que ela fuja dos anticorpos do hospedeiro, particularmente os neutralizantes, que se ligam à proteína do pico externo do vírus, e bloqueiam a entrada nas células. Isso significa que, apesar da ampla imunidade às versões anteriores do SARS-CoV-2, há mais hosts disponíveis para a Omicron alternar, em comparação com quando a variante Delta era dominante.
Mas também pode haver algo inerente à biologia da Omicron, que a torne altamente transmissível, independentemente da imunidade humana. Isso pode ser uma mudança na forma como uma pessoa infectada com o coronavírus o transmite, como outra o recebe ou ambos.
Do lado da transmissão, uma ideia é que essa variante crie uma concentração maior de partículas virais no nariz, de modo que os indivíduos infectados liberem mais coronavírus a cada expiração. Os dados sobre este ponto ainda não estão claros.
Um resultado a favor dessa hipótese vem de um estudo de tecidos pulmonares e brônquicos humanos, liderado por Michael Chan, virologista da Universidade de Hong Kong. Os dados sugerem que a Omicron se replica mais rapidamente no sistema respiratório superior, do que todas as formas anteriores do vírus.
Pesquisadores liderados por Wendy Barclay, virologista do Imperial College London, observaram que a Omicron se replica mais rápido que a Delta, em culturas de células do nariz.
Mas alguns estudos relataram, que hamsters imunologicamente ingênuos, tinham menos partículas de vírus, nenhuma das quais era infecciosa, em seus pulmões em comparação com variantes anteriores. Outros estudos em pessoas indicam, que a Omicron produz níveis iguais ou inferiores de partículas virais infecciosas que a Delta produz, no trato respiratório superior.
Quanto aos potenciais receptores dessas partículas infecciosas, Barclay sugere que a força de transmissão da Omicron, pode estar ligada à forma como ela entra nas células. As versões anteriores do SARS-CoV-2 dependiam de um receptor celular, ACE2, para se ligar às células, e de uma enzima celular chamada TMPRSS2 para clivar sua proteína spike, garantindo a entrada do vírus. A Omicron abandonou principalmente a rota TMPRSS2. Em vez disso, as células o engolem inteiro e ele cai em bolhas intracelulares chamadas endossomos.
Muitas células no nariz produzem ACE2, mas não TMPRSS2, diz Barclay. Isso pode dar uma vantagem à Omicron assim que for inalada, permitindo que ela se estabeleça sem atingir os pulmões e outros órgãos, onde o TMPRSS2 é mais amplamente expresso. Isso poderia, em parte, explicar por que a Omicron pode passar tão facilmente entre as pessoas, e como ele estabelece a infecção tão rapidamente.
A variante Omicron é menos grave? Se sim, por quê?
As taxas de hospitalização e mortalidade para Omicron, em comparação com as de variantes anteriores, parecem sugerir que é uma cepa mais fraca. Mas, como muitas pessoas têm algum nível de imunidade, por meio da vacinação contra a COVID-19 ou por infecção anterior, é difícil desvendar quanto dessa gravidade reduzida decorre do sistema imunológico das pessoas sendo pré-condicionadas para enfrentar o vírus, e quanto é de alguma característica inerente ao próprio vírus.
“É muito mais difícil ter um estudo genético e imunológico ‘limpo’”, diz Jean-Laurent Casanova, imunologista pediátrico da Universidade Rockefeller, em Nova York. Cientistas da Case Western Reserve University School of Medicine, em Cleveland, tentaram controlar esses fatores analisando os primeiros casos de COVID-19 em crianças menores de 5 anos, que ainda não eram elegíveis para vacinação. As infecções pela Omicron foram menos graves do que os casos de Delta, em termos de taxas de visitas ao departamento de emergência, admissões em hospitais ou unidades de terapia intensiva, e necessidade de ventilação mecânica.
Em outro estudo, pesquisadores da África do Sul analisaram hospitalização e risco de morte para adultos infectados durante a onda Omicron, e durante surtos anteriores. Ajustando seus dados para levar em conta infecções anteriores, a vacinação e outros fatores, eles estimaram que 25% do risco reduzido de doença grave ou morte pela Omicron, foi devido a algo intrínseco ao próprio vírus.
O que embotou as presas da Omicron? A equipe de Chan descobriu que, embora a variante seja bem-sucedida no sistema respiratório superior, foi menos capaz de se replicar no tecido pulmonar. E estudos em roedores encontraram menos inflamação e danos aos pulmões.
Nas pessoas, a relativa incapacidade da Omicron de colonizar ou danificar os pulmões, parece resultar em menos casos de pneumonia grave e desconforto respiratório, mas em um número maior de resfriados irritantes.
Outra característica que pode estar por trás da gravidade reduzida do Omicron, diz Barclay, é sua incapacidade de fundir células pulmonares individuais em bolhas maiores, chamadas sincícios. Variantes anteriores de coronavírus fizeram isso e, como esses agregados estavam presentes nos pulmões de pessoas que morreram de doenças graves, alguns cientistas propõem que essa agregação contribua para os sintomas, ou ajude o vírus a se espalhar. Mas a fusão depende do TMPRSS2, e as infecções por Omicron não parecem resultar nos mesmos níveis de formação de sincício.
Qual é a resposta imune completa à Omicron?
Uma das principais defesas do corpo contra patógenos é uma molécula chamada interferon, que as células produzem quando detectam um invasor. O interferon diz às células infectadas para aumentar suas próprias defesas, por exemplo, mantendo os vírus presos em endossomos. O interferon também fornece um sinal de alerta para células vizinhas não infectadas, para que elas possam fazer o mesmo.
Variantes anteriores foram capazes de evitar ou desativar muitos dos efeitos do interferon. Algumas pesquisas sugerem que a Omicron perdeu parte dessa vantagem, embora outros experimentos achem que ela está mais bem equipada para resistir aos efeitos do interferon.
Os pesquisadores também estão mapeando as partes do vírus, que chamam a atenção das células T. As proteínas virais reconhecidas pelas células T parecem não ter mudado muito na Omicron, em comparação com as variantes anteriores do SARS-CoV-2.
Essa é uma boa notícia, porque, embora as células T sejam mais lentas que os anticorpos para responder a uma ameaça recorrente, elas são eficazes quando começam a funcionar. Isso ajuda a impedir que infecções emergentes se tornem graves.
Compreender as partes do SARS-CoV-2 que raramente sofrem mutação, e servem como fortes ativadores de células T, pode ajudar os projetistas de vacinas a criarem novas formulações, para induzir essa forma duradoura de imunidade contra variantes atuais e futuras.
O que vem depois?
Os dados gerais da Omicron até agora sugerem, que a Omicron pode ser altamente contagiosa no início da infecção porque começa forte. Mas é possível que a carga viral, juntamente com a capacidade da variante de infectar outras células ou outras pessoas, diminua rapidamente à medida que tenta se espalhar para além das vias aéreas superiores, ou encontra o interferon.
“A Omicron é muito boa em entrar nas células do nariz”, diz ela. “Uma vez que está lá, na verdade, não acho que a Omicron seja um vírus muito adequado.” Essa gravidade diminuída forneceu um fino forro de prata para o aumento da Omicron, mas a maioria dos especialistas concorda que essa não será a variante final de preocupação.
Existem dois cenários prováveis no futuro, diz Jesse Bloom, virologista evolucionário do Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, Washington. Uma é que a Omicron continue a evoluir, criando algum tipo de variante Omicron-plus que seja pior a BA. 1 ou a BA.2. A outra possibilidade é que uma nova variante não relacionada apareça.
A última é o que aconteceu com cada variante de preocupação até agora. “Isso sugere que há uma enorme quantidade de plasticidade no vírus”, diz Lucy Thorne, virologista da University College London. “Tem diferentes opções evolutivas.” Com dezenas de mutações, a Omicron explorou mais o espaço evolutivo do que as outras variantes. Muitas das mutações da Omicron deveriam torná-la menos adequada, mas prospera, provavelmente porque outras mutações atenuam essas desvantagens.
Que opções evolucionárias ela ainda teria para tentar? Uma maneira de fazer suposições menos perigosas é deixar o vírus evoluir sob condições controladas de laboratório. Por exemplo, pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham descobriram, depois de cultivar o vírus em várias rodadas de cultura de células, que a cepa original do SARS-CoV-2, adquiriu a capacidade de se ligar ao sulfato de heparano, uma molécula na superfície de todas as células. Este vírus cultivado ainda usava ACE2, mas o parceiro de ligação extra, o tornou ainda melhor em infectar células.
Como os autores do estudo observam, as mudanças nos laboratórios de cultura de células, não significam necessariamente que o vírus seria melhor em infectar animais ou pessoas; é possível que as mutações o tornem inapto de outras maneiras. Assim, esse tipo de trabalho não se enquadra na definição mais estrita de “pesquisa de ganho de função de interesse”.
Os pesquisadores também podem pressionar o vírus no laboratório, permitindo que ele evolua na presença de anticorpos ou medicamentos antivirais. Por exemplo, os cientistas passaram uma cepa inicial de SARS-CoV-2 de tubo de ensaio para tubo de ensaio na presença do antiviral remdesivir, e o vírus desenvolveu prontamente uma mutação que o tornou menos sensível ao medicamento.
Esses tipos de experimentos permitem que os pesquisadores prevejam como o vírus pode evoluir. Encontrar essas mutações no laboratório não significa que elas ocorrerão na natureza, mas os cientistas que rastreiam a genética do coronavírus por meio de vigilância, que podem ficar de olho nelas.
O SARS-CoV-2 é conhecido por infectar várias espécies animais, incluindo martas, veados e hamsters. Alguns cientistas pensam que a Omicron poderia ter passado por um hospedeiro ou hospedeiros animais, antes de ser detectado pela primeira vez na África do Sul, em novembro passado. Outros pesquisadores estão se perguntando se ela pode se infiltrar em ainda mais espécies do que se conhece, e depois voltar para os humanos novamente, potencialmente trazendo novas e perigosas adaptações.
“Temos que abordar o elefante na sala, literalmente: para onde mais o vírus foi e o que ele está fazendo nessas espécies?” diz Jason Kindrachuk, virologista da Universidade de Manitoba em Winnipeg, Canadá, que faz parte de uma equipe que aborda essa questão. O grupo está verificando amostras de vida selvagem para a Omicron, e também está testando como o pico do vírus interage com proteínas ACE2 de diferentes espécies.
Quanto à gravidade, não há garantia de que continuará a diminuir. Chan está de olho na patogenicidade, usando a preferência de temperatura do vírus como pista. Os vírus que aderem às vias aéreas superiores se replicam bem a uma temperatura fria de 33°C, e tendem a causar uma infecção mais branda. Aqueles que preferem os 37 °C dos pulmões são provavelmente mais virulentos. A variante Omicron original não parece crescer melhor em nenhuma das temperaturas, diz Chan, mas ele está verificando seus descendentes agora.
Aconteça o que acontecer a seguir, essas e outras perguntas manterão os cientistas ocupados com a Omicron nos próximos meses. A maioria das pesquisas atuais ainda é preliminar, aguardando revisão por pares e confirmação em outros laboratórios. Afinal, os pesquisadores ainda estavam tentando entender a Delta quando a Omicron surgiu, observa Kindracuk. “Nós só conhecemos essa variante desde o final de novembro”, diz ele. “Ainda não sabemos muito.”
Referente ao comentário feito na Nature
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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