Os “primos gripais” da COVID-19

Em algumas semanas, em novembro de 1889, uma doença respiratória atacou metade dos moradores de St. Petersburg, Rússia, e logo começou a correr pela Europa e pelo resto do mundo. Dois anos depois, em um livro bem detalhado, um oficial médico britânico, H. Franklin Parsons, descreveu o que foi apelidado de epidemia de “gripe russa”, que durou até 1894. As pessoas pareciam espalhar a doença antes de desenvolver sintomas, os jovens não sofriam tanto quanto os idosos, uma tosse seca era comum entre os doentes, alguns tinham uma “perversão do paladar e do olfato” e as mortes aumentavam. As suspeitas eram altas de que um patógeno havia saltado de um animal para os seres humanos.

 

Parece a COVID-19?

Em 2005, cientistas na Bélgica propuseram que a causa anterior da pandemia não era um vírus da gripe, mas sim um coronavírus. Três anos antes de sua teoria ser publicada, um coronavírus passou de um animal para o ser humano, desencadeando um surto altamente letal, do que foi chamado de síndrome respiratória aguda grave (SARS). A doença se espalhou da China e trouxe nova atenção para esses vírus outrora obscuros. A equipe belga se perguntou se algo semelhante aconteceu na Rússia, há mais de um século. Com base em pistas moleculares, eles sugeriram que o vírus outrora mortal ainda está circulando hoje, como um coronavírus conhecido como OC43, que na maioria das pessoas não causa nada pior do que um resfriado. Até agora, não há evidências diretas para apoiar a teoria do grupo, mas duas outras equipes logo esperam olhar para amostras de tecido do final do século 19, para ver se eles podem detectar quando o vírus se tornou um patógeno humano.

 

Esta próxima pesquisa pelas raízes do OC43, faz parte de uma enxurrada de pesquisas, desde que a COVID-19 eclodiu globalmente há 4 anos neste mês, sobre esse e os outros três coronavírus que causam resfriados comuns. Há muito ignorados, exceto por uma pequena comunidade científica, esses patógenos com nomes alfanuméricos desajeitados, NL63, 229E e HKU1, são os outros três, e estão agora recebendo a atenção que merecem.

 

Alguns grupos estão a reexaminar a forma como os vírus passaram dos animais para as pessoas, em parte para compreender como pode ter surgido o SARS-CoV-2, a causa da COVID-19. O estudo dos quatro vírus também pode esclarecer, se outros coronavírus descobertos em animais selvagens e domesticados, representam uma ameaça para a humanidade. E alguns cientistas estão a explorar como as respostas imunitárias a estes quatro se sobrepõem e interagem com a resposta ao SARS-CoV-2.

 

Os quatro vírus atualmente aparecem a cada outono e inverno, representando até 30% dos resfriados que suportamos. Mas todos podem ter causado doenças mais graves, sugerindo a alguns virologistas, que eles oferecem um vislumbre esperançoso do futuro da COVID-19. “Esses quatro são o sistema modelo do que está à nossa frente”, prevê Lia van der Hoek, virologista dos Centros Médicos da Universidade de Amsterdã, que em 2003 descobriu a NL63. “O SARS-CoV-2 vai se tornar um resfriado comum. Pelo menos é isso que queremos.”

 

O primeiro coronavírus humano foi isolado há 6 décadas do nariz escorrendo de meninos de uma escola inglesa. No inverno de 1960-61, o virologista David Tyrrell, que dirigia a Unidade de Resfriados Comum no Reino Unido, procurava vírus nos lenços dos meninos. Quando não conseguiu identificar nenhum vírus do resfriado conhecido, ele inoculou em voluntários adultos com extratos das lavagens nasais para confirmar que algo nas amostras, tinha causado os resfriados.

 

No entanto, nada dessas amostras portadoras de doenças cresceria em meios de cultura padrão. Assim, recorreram a um estranho sistema de cultura recentemente desenvolvido para determinados do vírus da gripe e de adenovírus: células da traqueia contendo cílios, o habitat natural dos vírus respiratórios, extraídas de fetos abortados. Uma amostra, chamada B814, produziu um novo vírus. “Após consideráveis ​​dúvidas iniciais, acreditamos agora que a estirpe B814 é um vírus virtualmente não relacionado com qualquer outro vírus conhecido do trato respiratório humano”, relataram Tyrrell e colegas em 1965.

 

No ano seguinte, a Tyrrell enviou amostras do B814 para a Dra. June Almeida, uma talentosa microscopista eletrônica, que não tinha diploma universitário, no Hospital St. Thomas, em Londres. Ela relatou que tinha visto partículas virais semelhantes em amostras de galinhas com bronquite infecciosa e ratos com hepatite, embora não tenha conseguido publicar as suas observações. “Os árbitros disseram que as imagens que ela produziu eram apenas imagens ruins de partículas do vírus influenza”, escreveu Tyrrell em um livro de sua autoria, Cold Wars: The Fight Against the Common Cold.

 

Suas novas imagens de B814 fizeram um argumento convincente, de que os vários vírus eram um grupo relacionado e não reconhecido. “Então, como devemos chamá-los? “Influenza-like” parecia um pouco fraco, um pouco vago, e provavelmente enganoso”, lembrou Tyrrell. Mas ele e Almeida notaram “uma espécie de halo em torno deles, e assim o nome coronavírus nasceu”.

 

Na mesma época, os especialistas em doenças infecciosas Dorothy Hamre e John Procknow, da Universidade de Chicago, conduziam sua própria busca por novos vírus do resfriado em estudantes de medicina. Em 1966, eles relataram ter cultivado um vírus, designado 229E, de um participante que tinha uma “doença respiratória de via aérea superior leve”. Eles deram amostras para Tyrrell, cuja equipe infectou pessoas intencionalmente e mostrou, novamente por contagem de lenços, que o 229E causava um resfriado leve, à la B814. Os dois vírus pareciam idênticos ao microscópio, mas os investigadores conseguiram adaptar apenas o 229E a uma linhagem celular, e o B814 foi perdido na história, antes que qualquer comparação genética pudesse ocorrer.

 

Os pesquisadores por trás de um estudo de longa duração sobre o frio nos EUA, relataram em 1967, o que viria a ser um segundo coronavírus claramente distinto, o OC43. “Anunciamos aos funcionários do sistema de saúde para passarem pelo Prédio 7, terceiro andar, quem estivesse com resfriado, e ficaríamos muito felizes em lavar suas narinas e coletar os fluidos”, lembra Ken McIntosh, então um jovem médico. que dirigiu o projeto no laboratório de Robert Chanock. Mais uma vez, a microscopia eletrônica mostrou um vírus de formato semelhante ao que causa a bronquite infecciosa aviária. Inicialmente, McIntosh só conseguia cultivá-lo no meio de cultura de órgãos que Tyrrell havia usado, daí o OC no nome do isolado, mas também acabou sendo adaptado a uma linhagem celular.

 

Mesmo assim, a pesquisa sobre os novos vírus definhou. “Trabalhar com eles foi tão estranho e difícil que ninguém quis fazer isso”, diz McIntosh. Em janeiro de 2003, apenas algumas centenas de estudos tinham aparecido sobre coronavírus humanos, e a maioria dos que faziam investigação sobre coronavírus estavam interessados ​​naqueles que adoeciam animais. “As pessoas com coronavírus que estudavam medicina humana eram raras”, diz o virologista da Universidade de Leiden, Eric Snijder, que se lembra de ter lutado naquele mês de janeiro, para atrair cientistas para uma reunião que ele co-organizou sobre nidovírus, a ordem que inclui os coronavírus. No entanto, pesquisas sobre os novos vírus definharam. “Trabalhar com eles era tão estranho e difícil que ninguém queria fazer isso”, diz McIntosh.

 

Então, em abril de 2003, os pesquisadores relataram que a pneumonia mortal e atípica que se espalhou pela China, que em breve seria chamada de SARS, foi causada por um coronavírus. Quando a doença começou a adoecer as pessoas em outros lugares e desencadeou alarme internacional, o registro de última hora para a reunião de maio saltou de 130 para 170, e a SARS foi adicionada ao cronograma. Um coronavírus humano finalmente chamou a atenção da comunidade científica, e mais dois foram descobertos.

 

Van der Hoek encontrou o que ela chamou de NL63, em uma amostra nasal de uma menina de 7 meses na Holanda, que recentemente tinha febre, olho rosado e nariz escorrendo. O laboratório de Ron Fouchier no Centro Médico Erasmus descobriu simultaneamente o que parecia ser o mesmo vírus, e as descobertas de ambas as equipes apareceram on-line dentro de algumas semanas uma da outra, no início da primavera de 2004. Antes do fim do ano, uma equipe liderada pelo microbiologista clínico Patrick Woo, da Universidade de Hong Kong, descobriu outro coronavírus humano, o HKU1, em um homem de 71 anos que tinha uma pneumonia inexplicável.

 

Tanto van der Hoek quanto Woo, agora da Universidade Nacional Chung Hsing, duvidam que haja mais coronavírus humanos circulando amplamente, que os pesquisadores ainda não detectaram. “Por anos e anos e anos, as pessoas examinaram amostras respiratórias e nenhum outro coronavírus do resfriado comum foi identificado”, diz van der Hoek. “Estou convencido de que existem apenas esses quatro.”

 

Mas alguns coronavirologistas veteranos são mais circunspectos. “Como poderia haver apenas quatro?”, pergunta Susan Weiss, da Universidade da Pensilvânia, que estuda os coronavírus há 40 anos. “Não faz sentido para mim.” Stanley Perlman, da Universidade de Iowa, outro veterano do coronavírus, diz que é importante continuar procurando por novos humanos. “Em 2002, sentimos que tínhamos acabado quando achamos o 229E e OC43”, diz Perlman. “Nós sempre ficamos enganados quando pensamos que é o fim.”

 

Dentro de alguns anos após a descoberta do coronavírus que causou a SARS, os cientistas mapearam um cenário de origem convincente. Um vírus em civetas e cães de guaxinim vendidos em mercados no sul da China, coincidiu com o que adoeceu os seres humanos, e um vírus mais tarde encontrado em morcegos, parecia seu antepassado. Isso desencadeou um esforço internacional para coletar amostras de morcegos e outros animais para coronavírus, que podem representar ameaças aos seres humanos, levando a milhares de sequências virais a serem catalogadas. Embora a maioria desses coronavírus tenha sido identificada apenas por sequenciamento de fragmentos de seu genoma, obter vírus intactos que crescem em cultura é muitas vezes difícil, a família viral é claramente abundante em muitas espécies. E outros mamíferos parecem ser a fonte de todos os coronavírus que causam resfriados conhecidos.

 

História da família

Os coronavírus se espalharam repetidamente de morcegos ou roedores, o reservatório natural para muitos deles, para outros animais, como camelos, vacas ou civetas, antes de saltar para os seres humanos. Com o SARS-CoV-2, cães guaxinins e outros mamíferos vendidos em Wuhan, na China, o mercado poderia ter sido hospedeiros intermediários, embora isso permaneça controverso.

 

Os pesquisadores belgas que estudavam a pandemia de 1890, por exemplo, sequenciaram o genoma da OC43 e encontraram semelhanças genéticas “notáveis” com um coronavírus encontrado em vacas. Usando as taxas de mutação estimadas do vírus bovino e o OC43, eles criaram um relógio molecular e calcularam que os dois vírus compartilhavam um ancestral comum, em algum lugar por volta de 1890. O intervalo passou de 1815 a 1918. O momento levou os cientistas a se perguntarem se o primo bovino entrou em humanos como um patógeno muito mais letal e, com o tempo, tornou-se o OC43 relativamente leve visto hoje.

 

“Parecia uma coincidência interessante que, quando estimamos o tempo de divergência do vírus bovino e do OC43 humano, era basicamente local na data que você esperaria com a epidemia de gripe russa”, diz Philippe Lemey, da KU Leuven, co-autor do estudo, publicado no Journal of Virology. Ele e seus colegas apontaram que entre 1870 e 1890 uma epidemia de pneumonia em vacas levou a um “abate maciço” dos animais nos países industrializados. Isso proporcionou “uma ampla oportunidade para o pessoal de abate entrar em contato com secreções respiratórias bovinas” que poderiam ter contido o precursor do OC43, escreveram eles.

 

Em 2022, uma equipe francesa publicou um estudo na Microbial Biotechnology relatando evidências biológicas “muito preliminares” que apoiam a hipótese do OC43: eles encontraram anticorpos para o vírus na polpa dentária dos soldados da Primeira Guerra Mundial, que estavam vivos no momento da gripe russa, e morreram em batalha em 1914.

 

Nenhuma das análises que ligam o OC43 à gripe russa convence Michael Worobey, um biólogo evolucionista da Universidade do Arizona, que colaborou com Lemey em estudos de alto perfil sobre a origem do SARS-CoV-2. “Eu vejo isso como extremamente improvável”, diz Worobey. Como ele argumentou em um artigo de 2014 no Proceedings of the National Academy of Sciences, “evidências convincentes” ligam o surto global a uma variante viral específica da gripe, incluindo um estudo de amostras armazenadas de pessoas nascidas em 1876, que encontraram anticorpos para um novo vírus da gripe desde o momento da pandemia.

 

Worobey agora espera resolver o debate obtendo tecido arquivado de pessoas vistas em um hospital de Londres por volta de 1890 e procurando sequências genéticas persistentes de gripe ou coronavírus. Um grupo de pesquisa da Espanha identificou “amostras adequadas” desse período de tempo também, no Museu Basco da História da Medicina e da Ciência. Ele planeja investigá-los em breve.

 

Acredita-se que os outros coronavírus frios comuns também saltaram dos animais. Os morcegos Hipposederos em Gana abrigam um parente de 229E, uma equipe liderada pelo virologista Christian Drosten, agora no Hospital Universitário Charité de Berlim, informou em 2009. Os pesquisadores estimaram que o vírus do morcego e o 229E têm um ancestral comum que remonta entre 1659 e 1803, sugerindo que é o período em que encontrou um caminho para os seres humanos.

Como o vírus da SARS, pode ter vindo através de uma espécie intermediária. Estudos feitos pela equipe de Drosten, encontraram parentes 229E em camelos dromedários saudáveis na Península Arábica e na África, confirmando a teoria. A equipe de Drosten também traçou um caminho de cara a cara para humano para o coronavírus altamente letal que causa a síndrome respiratória do Oriente Médio, que foi reconhecida pela primeira vez em 2012. Um cenário semelhante também parece provável para o SARS-CoV-2, que algumas evidências sugerem que pode ter passado de morcegos para pessoas através de um hospedeiro animal, como cães de guaxinim ou outras espécies suscetíveis, conhecidas por terem sido vendidas em um mercado de alimentos de Wuhan, na China, que teve o primeiro grupo de casos de COVID-19.

 

Os outros dois coronavírus gripais têm origens menos certas. O NL63 tem um ancestral encontrado em morcegos tricolores em Maryland. Uma comparação genética com o vírus do morcego sugere que o NL63 cruzou para os seres humanos há 563 a 822 anos, de acordo com uma estimativa de 2012 no Journal of Virology. O HKU1 tem a história evolutiva mais obscura, mas sua sequência genética se agrupa perto do vírus da hepatite murina, sugerindo que tem origem em roedores.

 

Num capítulo sobre coronavírus humanos, que Drosten e co-autores escreveram para Advances in Virus Research em 2018, observaram que era “peculiar” que nenhum grande primata, além dos humanos, tivesse os seus próprios coronavírus. “Esta ausência fornece suporte adicional à suspeita de que o contato com animais domésticos pode ter sido essencial na aquisição humana da maioria ou de todos os Coronavírus endêmicos”, concluíram. Anastasia Vlasova, virologista da Universidade Estadual de Ohio, poderá em breve ter mais evidências para essa teoria, enquanto lidera um esforço para encontrar novos coronavírus em agricultores que cuidam de gado.

 

“Provavelmente há transferência bastante frequente de coronavírus zoonóticos para a população humana”, diz J. Glenn Morris, epidemiologista que dirige o Instituto de Patógenos Emergentes da Universidade da Flórida. Mas muitos não conseguem se espalhar ainda mais, ele suspeita. Na verdade, ao longo dos anos, Morris, Vlasova e outros identificaram coronavírus em vacas, cães, gatos e porcos, que parecem ter infectado pessoas e depois desapareceram.

 

Para Gregory Gray, epidemiologista do Departamento Médico da Universidade do Texas que ajudou Vlasova a descobrir um coronavírus canino que infectou alguns malaios, a humanidade está sob constante cerco de baixo nível dos vírus. “Acho que certamente existem outros coronavírus animais circulando que estão desafiando o sistema imunológico humano.”

 

Quando o SARS-COV-2 começou a circular por todo o mundo, os investigadores questionaram-se se as nossas memórias imunitárias dos seus quatro parentes mais brandos, poderiam atenuar o impacto do feroz novo vírus. Todos os coronavírus partilham o mesmo repertório básico de proteínas, sugerindo que as respostas imunitárias desenvolvidas durante a exposição repetida dos resfriados, poderiam aliviar a COVID-19. As evidências são confusas.

 

Por um lado, a proteína de superfície do SARS-CoV-2, chamada spike, difere marcadamente daquelas que proliferam nos seus primos causadores de resfriados. Como resultado, os anticorpos contra os coronavírus do resfriado não previnem infecções por SARS-CoV-2, nem atenuam os sintomas que ele causa. Um relatório publicado na edição de 6 de setembro de 2023 da Science Translational Medicine, sugere até que a exposição anterior ao OC43, pode deixar as pessoas com anticorpos contra o seu pico, o que pode interferir na tentativa do sistema imunológico de produzir anticorpos contra a proteína de superfície do SARS-CoV-2, aumentando a risco de desenvolver sintomas duradouros e debilitantes conhecidos como Longa Covid.

 

No entanto, uma série de estudos no início da pandemia mostraram que outras memórias imunológicas dos coronavírus do resfriado comum, ajudaram. “Está bem estabelecido que, antes da pandemia, algumas pessoas tinham reatividade imunológica preexistente ao SARS-CoV-2, e isso teve consequências”, diz o imunologista Alessandro Sette. O seu grupo no Instituto La Jolla de Imunologia está entre vários que relataram que, em experiências em tubos de ensaio, células T de pessoas, que nunca tinham sido infectadas pelo SARS-CoV-2, podiam por vezes reconhecer e destruir outras células infectadas pelo vírus. “Nós e outros demonstramos que, pelo menos em alguns casos, isso poderia ser mapeado para semelhanças entre sequências de resfriado comum [por coronavírus] e sequências de SARS-CoV-2”, diz Sette.

 

Outro estudo descobriu, que os profissionais de saúde que tinham respostas de células T a certas proteínas do coronavírus, além do pico, que são semelhantes nos vírus do resfriado e do SARS-CoV-2, pareciam abortar infecções com este último. Outra investigação documentou que os contatos domiciliares de pessoas com SARS-CoV-2, tinham um risco menor de serem infectados se tivessem células T, que reagissem às proteínas na cápsula viral de OC43 e HKU1. A imunidade aos primos do resfriado comum também parece levar a uma COVID-19 menos grave, e o grupo de Sette mostrou que melhorou as respostas às vacinas contra a COVID-19.

 

No início da pandemia, esta imunidade pré-existente ao coronavírus pode ter reduzido significativamente o número de vítimas do SARS-CoV-2. Mas pode ter pouca importância hoje, diz Sette, porque “a grande maioria do planeta foi exposta ao SARS-CoV-2 e vacinada contra o SARS-CoV-2”.

 

O especialista em doenças infecciosas Manish Sagar, da Universidade de Boston, e colegas de trabalho inverteram esta questão, perguntando se a imunidade ao SARS-CoV-2, protege contra o resfriado comum. Eles procuraram os coronavírus causadores de resfriado em esfregaços nasais de quase 5.000 pessoas que compareceram ao Boston Medical Center entre novembro de 2020 e outubro de 2021. Pessoas que tiveram infecções anteriores por SARS-CoV-2, tinham 50% menos probabilidade de ter doença sintomática de um dos quatro, eles relataram em uma pré-impressão do bioRxiv em 24 de outubro de 2023. As células T que tinham como alvo duas das proteínas internas do OC43, o coronavírus resfriado mais frequentemente encontrado em seu estudo, provavelmente explicaram o benefício.

 

Mas van der Hoek também examinou a questão da imunidade cruzada e chegou a uma conclusão diferente. No outono de 2021, a sua equipa começou a testar amostras respiratórias para ver se o SARS-CoV-2 afetava a presença de coronavírus da gripe comum. Depois de os Países Baixos terem terminado os seus confinamentos devido à COVID-19, todos os quatro coronavírus da gripe comum regressaram, de acordo com a sua análise não publicada. “Não creio que o SARS-CoV-2 tenha qualquer efeito na sua circulação”, diz ela.

 

Para van der Hoek, o significado dos “outros” coronavírus é diferente: ela pensa que eles prenunciam o futuro provável do SARS-CoV-2. Ela fica impressionada com a queda acentuada da gravidade da doença e das mortes por SARS-CoV-2 nos últimos 4 anos, mudando seu status de um assassino amplamente temido para mais um coronavírus humano que, pelo menos em pessoas com menos de 65 anos que não têm comorbidades, causa poucos danos agudos. Na verdade, para muitos, a Longa Covid tornou-se mais uma preocupação do que a hospitalização imediata.

 

A ferocidade inicial do vírus tem muito a ver com o fato de, para além de alguma possível proteção modesta contra gripes anteriores, a população mundial em janeiro de 2020, pode ter sido imunologicamente surpreendida pela nova infecção. Mas van der Hoek suspeita que uma “compensação” evolutiva também tenha neutralizado o SARS-CoV-2: à medida que o vírus se espalhou por milhares de milhões de pessoas, pode ter-se tornado menos virulento, pelo que pode se espalhar mais rapidamente. “Quando os vírus saltam entre espécies, eles não estão adaptados aos seus hospedeiros e não levam em conta que o hospedeiro deve sobreviver para que eles sobrevivam”, diz ela.

 

Cada um dos quatro coronavírus do resfriado comum, afirma ela, provavelmente chegou letalmente quente e depois esfriou. “Isso deve ter acontecido com todos os quatro anteriores, e este atual coronavírus, é apenas o número cinco”, diz ela. “Tossir na própria cama é ruim para a transmissão de um vírus respiratório agudo. Assim que começam a se adaptar aos seus hospedeiros, permitem que as pessoas infectadas possam andar nas ruas e fazer compras.”

 

Mas a bióloga evolucionista Jemma Geoghegan, da Universidade de Otago, está cética. Geoghegan foi coautora de um artigo de dezembro de 2018 na Nature Reviews Genetics, que questiona a ideia arraigada de que os vírus emergentes se tornam menos virulentos para persistir. “Penso que a visão clássica está errada”, diz Geoghegan, cujo artigo oferece vários exemplos de vírus, incluindo o HIV, que não enfraqueceram ao longo do tempo.

 

Ela observa que o SARS-CoV-2 começa a espalhar-se antes de as pessoas desenvolverem sintomas, e muitas vezes nem sequer adoece os imunologicamente ingênuos, o que significa que há pouca pressão evolutiva para que se torne menos virulento. “Não há seleção para essa compensação entre virulência/transmissão reduzida”.

 

A procissão de variantes do SARS-CoV-2 contribui para o ceticismo de Geoghegan. O Delta era mais virulento do que o vírus original, que surgiu em Wuhan. Omicron, o próximo a surgir, assumiu o controle porque se espalha mais rapidamente, não porque seja mais brando. Não há sinal da suposta compensação, diz ela.

 

Portanto, coloque um asterisco na noção de que o SARS-CoV-2 está trilhando um caminho evolutivo para se tornar tão dócil quanto o OC43 e os outros coronavírus do resfriado. “A Omicron ainda hospitaliza e mata muitas pessoas”, diz Geoghegan. “Ainda não chegou.”

 

Referente ao artigo publicado em Science

 

 

 

Este post já foi lido449 times!