Três vacinas de dengue – o que fazer agora?

Em 2019, os quatro sorotipos do vírus da dengue transmitido por mosquitos (DENV), causaram cerca de 56 milhões de casos de doença, e de 5.000 a 40.000 mortes, em uma faixa global de países tropicais e quase tropicais, desafiando o controle e motivando o desenvolvimento de vacinas.

Os desfechos de ensaios clínicos de vacinas contra dengue são necessariamente regidos pelo comportamento biológico e imunológico do DENV em humanos. A infecção inicial com qualquer sorotipo DENV em pessoas que não tenham sido previamente infectadas com DENV, normalmente resulta em doenças febris leves a moderadas de curta duração. Essas infecções iniciais fornecem proteção ao longo da vida contra a reinfecção com o mesmo sorotipo imunológico de DENV.

As segundas infecções heterotípicas da dengue ocorrem em 12 sequências (por exemplo, DENV-1, DENV-2, DENV-2, DENV-2, etc.). Segundas infecções são responsáveis por grande parte do espectro de doenças graves da dengue em todo o mundo. A dengue grave ocorre apenas em casos raros durante uma terceira ou quarta infecção por DENV. É este estado imune protetor de duas infecções que alimenta o desenvolvimento de vacinas contra a dengue.

Há uma bandeira vermelha, no entanto: quando os anticorpos multi-DENV IgG são transferidos para fetos através da placenta, as infecções por DENV nos recém-nascidos são evitadas por semanas ou meses. No entanto, quando os anticorpos são catabolizados para níveis não protetores, esses lactentes podem ter infecções por DENV com anticorpos que resultam em doença grave, hospitalização e morte.

Anticorpos não neutralizantes dos IgG DENV, adquiridos por infecção ou vacina, são um fator de risco universal para dengue grave, entre pessoas que não têm imunidade protetora. Infelizmente, não há critérios sorológicos acordados que identifiquem a imunidade protetora, em pessoas que se pensa terem tido duas ou mais infecções por DENV. Essa falta de um fator de proteção identificado torna importantes os ensaios clínicos de vacinas tetravalentes de dengue.

Quase 50 anos se passaram desde que o desenvolvimento de uma vacina tetravalente contra a dengue foi iniciado no Instituto de Pesquisa do Exército Walter Reed. Desde então, três descobertas fundamentais têm desafiado o desenho de uma vacina contra a dengue: o realce dependente de anticorpos, o papel protetor da imunidade celular, e a patogenicidade direta da proteína não estrutural 1 da dengue (NS1). Para fornecer um alto nível de proteção, as vacinas contra a dengue devem apresentar uma matriz completa de antígenos estruturais e não estruturais (incluindo o NS1) de todos os quatro sorotipos DENV.

Ensaios de eficácia envolvendo três vacinas tetravalentes contra a dengue foram concluídos. A Dengvaxia (Sanofi) é uma vacina derivada do vírus da febre amarela, integrada quimicamente com as regiões estruturais dos quatro sorotipos DENV. O ensaio clínico grande, bem desenhado, multinacional de três doses de Dengvaxia forneceu resultados inesperados, mas informativos. Anticorpos neutralizantes tetravalentes foram desenvolvidos em quase todos os vacinados no ensaio. Os participantes soronegativos vacinados tiveram infeções de DENV, incluindo doença grave, com alguns casos levando à hospitalização por doença caracterizada por permeabilidade vascular. Os participantes soropositivos vacinados foram protegidos contra doenças de DENV.

A vacina contra a dengue de duas doses, TAK-003, também conhecida como Qdenga (Takeda), contém DENV-2 vivo e atenuado mais quimeras DENV-2 das regiões estruturais de DENV-1, DENV-3 e DENV-4. Em ensaios clínicos, houve um resultado inequivocamente positivo: participantes seronegativos vacinados e participantes soropositivos, foram altamente protegidos contra a doença DENV-2. Uma limitação grave foi a ausência de infecções por DEN-4. A proteção moderada contra doença DENV-1 foi encontrada tanto em participantes soronegativos quanto em participantes soropositivos, e sugestão de maior frequência de internação por doença DENV-3, entre participantes soronegativos vacinados.

Nesta edição da NEJM, Kallás e colegas, relatam os resultados de seu ensaio de fase 3 de administração única de Butantan-DV (Instituto Butantan), uma vacina tetravalente desenvolvida em um laboratório do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas. Entre Em fevereiro de 2016 e julho de 2019, uma dose de Butantan-DV, contendo DENV-1, DENV-3 e DENV-4 atenuados completos mais uma quimera DENV-2-DENV-4, foi administrada a 10.259 crianças e adultos até os 16 anos, em cinco regiões geográficas do Brasil; placebo foi administrado a 5.976 crianças e adultos.

A eficácia da vacina contra a doença manifesta da dengue por DENV-1 leve foi de 96,8% e 85,6% entre os participantes soropositivos e os participantes soronegativos, respectivamente, com eficácia modesta contra a doença manifesta por DENV-2 entre 83,7% e 57,9%, respectivamente.

Com base na proteção contra DENV, demonstrada durante os testes pré-clínicos da formulação análoga de TV003, desenvolvida pelos Institutos Nacionais de Saúde, esperava-se que uma dose única de Butantan-DV proporcionasse imunidade protetora contra todos os quatro sorotipos de DENV. A ausência O número de casos de DENV-3 e DENV-4 é, sem dúvida, atribuível à introdução do vírus Zika (ZIKV) no Brasil em 2015. O número de infecções por ZIKV explodiu em proporções epidêmicas, e foi seguido em 2017 e 2018 por uma redução de 80% em total de casos e mortes por dengue.

Entre os 270 participantes que receberam vacina ou placebo no ensaio atual, e nos quais se desenvolveram doenças clínicas de dengue durante o ensaio, nenhum ficou gravemente doente ou hospitalizado. Isto contrasta fortemente com a frequência de dengue grave ou hospitalização de vacinados e controles em ensaios clínicos de Dengvaxia e TAK-003. O ZIKV, um flavivírus, comporta-se antigenicamente como um quinto DENV. Uma pessoa com imunidade monotípica ao DENV que foi infectada pelo ZIKV, converte-se para o estado imunológico de uma pessoa que foi infectada com dois sorotipos de DENV, e deve haver uma prevalência excepcionalmente alta dos padrões de anticorpos associados a dois sorotipos de DENV na pré-vacinação em amostras de soro dessas pessoas. Esta possibilidade deve ser estudada.

E agora? O Grupo Consultivo Estratégico de Especialistas em Imunização (SAGE) da Organização Mundial da Saúde recomendou, que pessoas com 9 anos de idade ou mais, com evidência de pelo menos uma infecção anterior por DENV, recebam três doses de Dengvaxia. A SAGE está considerando recomendar que pessoas de 6 a 16 anos de idade em países onde o DENV é altamente endêmico, recebam duas doses de TAK-003 sem restrições. Dadas as realidades das dimensões da pandemia de dengue nos séculos XX e XXI, uma vacina tetravalente altamente eficaz, de dose única, continua a ser muito procurada. Os ensaios clínicos do Butantan-DV devem continuar e, se possível, serem ampliados.

Referente ao artigo publicado em New England Journal of Medicine.

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