Enquanto a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) é predominantemente autolimitada, até 20% dos indivíduos sintomáticos irão progredir para uma doença grave ou crítica, com manifestações clínicas incluindo pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo, disfunção multiorgânico sistêmica, hipercoagulação e manifestações hiperinflamatórias. Houve mais de 47 milhões de casos de COVID-19 em todo o mundo, resultando em mais de 1,2 milhões de mortes. Além disso, um número crescente de dados sugere que alguns pacientes com COVID-19, incluindo indivíduos com sintomas leves, terão um curso de recuperação variavelmente prolongado, incluindo fadiga, comprometimento cognitivo e disfunção cardiopulmonar.
Embora opções de tratamento para pacientes com doença grave que requeiram hospitalização estejam agora disponíveis, com os corticosteroides emergindo como o tratamento de escolha para pacientes gravemente enfermos, outras intervenções que possam ser administradas no início do curso da infecção para prevenir a progressão da doença e complicações de longo prazo, são urgentemente necessárias.
A atenção recente tem se concentrado no potencial do tratamento precoce para indivíduos com infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) com alto risco de desfechos graves. Ainda assim, há uma notável ausência de tratamentos comprovadamente eficazes para pacientes com infecção precoce ou leve.
Os benefícios imediatos de tais tratamentos incluiriam a melhora na progressão da doença em pacientes, e a prevenção de hospitalizações. Os benefícios de longo prazo poderiam incluir a prevenção das sequelas crônicas da infecção, bem como a prevenção da transmissão pela redução do período de infecção. Os tratamentos ambulatoriais para COVID-19, juntamente com uma vacina eficaz, teriam implicações significativas para a capacidade de acabar com esta pandemia.
Sucessos recentes no desenvolvimento de tratamentos eficazes para pacientes hospitalizados com doenças moderadas a graves foram relatados. O Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT), um ensaio clínico de fase 3, randomizado e controlado por placebo, demonstrou que o agente antiviral remdesivir foi eficaz na redução do tempo de recuperação em adultos hospitalizados com COVID-19. Essas descobertas ajudaram a apoiar a aprovação pela Food and Drug Administration para o uso de remdesivir em pacientes hospitalizados.
Além disso, o estudo RECOVERY, um grande estudo adaptativo projetado para avaliar a eficácia de várias intervenções terapêuticas, em comparação com o tratamento padrão, revelou que a dexametasona reduziu a mortalidade em pacientes hospitalizados que requerem ventilação mecânica ou oxigênio de alto fluxo. Assim, tanto o remdesivir, quanto a dexametasona, foram agora endossados globalmente por vários comitês de diretrizes de tratamento do COVID-19, e levaram a melhorias nos quadros dos pacientes que precisam de hospitalização.
No entanto, os tratamentos eficazes são vagos para pessoas com doença leve a moderada. Remdesivir requer infusões diárias por até 10 dias e não é adequado para um ambiente ambulatorial. A dexametasona não foi testada no início com doença leve, mas seus efeitos imunossupressores podem piorar os resultados clínicos nesse cenário. Vários medicamentos, como a hidroxicloroquina, não mostraram eficácia em ensaios clínicos rigorosos, apesar dos primeiros estudos não controlados sugerirem um efeito positivo.
Além disso, o cálculo do risco-benefício na doença leve a moderada, difere daquele da doença grave. Os tratamentos para pacientes ambulatoriais com doença leve devem ser seguros, com poucos efeitos adversos, fáceis de administrar e escalonáveis. Apesar desses obstáculos, um quadro de novos tratamentos já entrou nos protocolos de desenvolvimento clínico.
Vários antivirais aprovados ou em desenvolvimento para outras infecções virais, como HIV, vírus da hepatite C e vírus do ebola, estão sob investigação para o tratamento precoce de COVID-19. Essas investigações ainda não produziram resultados clinicamente confiáveis; no entanto, muitos ensaios estão em andamento. Exemplos de antivirais em estudos para tratamento precoce de COVID-19 são o MK-4482, um inibidor de ribonucleosídeo oralmente biodisponível, que foi originalmente desenvolvido para influenza; o SNG001, uma formulação nebulizada do interferon-β1a, desenvolvida para infecções virais em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica; e o mesilato de camostat, um inibidor de serina protease aprovado para o tratamento de pancreatite crônica e esofagite de refluxo pós-operatória.
Drogas imunomoduladoras estão sendo exaustivamente examinadas para o tratamento da COVID-19 de moderada a grave. Embora esses agentes sejam menos prováveis de serem tão benéficos quanto os antivirais durante a infecção inicial, essa abordagem também está sendo explorada para a doença inicial leve.
Além disso, abordagens para prevenir algumas das complicações mais graves da COVID-19 estão sendo testadas. Vários estudos clínicos, incluindo o estudo ACTIV-4 patrocinado pelo National Institutes of Health, estão testando inibidores do fator de coagulação Xa e outras estratégias anticoagulantes para prevenir complicações tromboembólicas.
Abordagens específicas para SARS-CoV-2, como anticorpos antivirais, também estão sendo desenvolvidas. Plasma convalescente, γ-globulina hiperimune e produtos de anticorpos policlonais, estão sendo testados em uma ampla gama de estudos, incluindo em participantes com doença leve a moderada. Além disso, anticorpos monoclonais estão sendo desenvolvidos por várias empresas e pesquisadores acadêmicos. Os ensaios clínicos de fase inicial patrocinados pela Eli Lilly e Regeneron, produziram resultados promissores, sugerindo que os anticorpos monoclonais podem ser eficazes na redução da viremia e na melhoria dos resultados clínicos em pacientes com a COVID-19 inicial.
Embora essas intervenções iniciais de anticorpos monoclonais sejam administradas por via intravenosa e, portanto, apresentem desafios para o ambiente ambulatorial, vias alternativas de administração, como inalação e injeção subcutânea ou intramuscular, também estão sendo desenvolvidas e seriam mais práticas para uso no início da doença.
Dada a duração e gravidade da pandemia de COVID-19, investimentos em abordagens de desenho de novos medicamentos direcionados para tratamento precoce também são necessários. Embora esse esforço seja demorado e mais caro do que o reaproveitamento, a descoberta de novos antivirais direcionados pode ser útil não apenas para COVID-19, mas também em futuras pandemias.
Lições podem ser tiradas do desenvolvimento bem-sucedido de antivirais contra outros vírus, como HIV e hepatite C. Com esses vírus, combinações de antivirais podem ser necessárias para a terapia mais eficaz e para evitar o desenvolvimento de resistência.
Embora o fluxo atual de tratamentos forneça esperança de que uma terapêutica eficaz no início do COVID-19 esteja disponível em breve, ainda há muito trabalho a ser feito. A pesquisa contínua é necessária para refinar os atuais candidatos a tratamento, e desenvolver novos medicamentos que possam ser dosados sem a necessidade de infusões intravenosas ou outras manobras complexas.
Tratamentos eficazes que requerem infusão podem ser os primeiros aprovados para uso clínico e terão um impacto significativo na saúde pública. No entanto, para obter o maior benefício, os tratamentos precisarão ser administrados facilmente e amplamente disponibilizados a baixo custo.
Além disso, ensaios clínicos rigorosos serão necessários para fornecer os dados para a prescrição de tratamentos para pacientes com segurança, e implementação de estratégias de intervenções adequadas no nível de saúde pública. Na melhor das hipóteses, esses testes são difíceis de implementar. Eles exigem grandes tamanhos de amostra e uma infraestrutura complexa para garantir a segurança do participante e da equipe.
A escassez de medicamentos, suprimentos médicos e de pessoal, e os sistemas de saúde sobrecarregados resultantes da pandemia, amplificam ainda mais o desafio. Para resolver essas dificuldades, e em parceria com a Operação Warp Speed, o National Institutes of Health estabeleceu vários ensaios clínicos como parte da parceria público-privada Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV). O estudo ACTIV-2 (Adaptive Platform Treatment Trial para pacientes ambulatoriais com COVID-19), em particular, é um protocolo de plataforma projetado para avaliar antivirais promissores começando com um estudo de fase 2, e que progredi com avanços para um estudo de fase 3 no tratamento da COVID-19 precoce no ambiente ambulatorial. O design da plataforma permite o agrupamento de recursos para avaliar de forma eficiente várias intervenções simultaneamente, e de garantir que essas terapias eficazes possam ser aplicadas na prática clínica.
Da descoberta de medicamentos a testes clínicos rigorosos, esses desafios exigem um nível significativo de comprometimento e esforço de todas as partes envolvidas, incluindo empresas farmacêuticas, cientistas, pesquisadores clínicos e voluntários do estudo. A prevenção de hospitalizações e as sequelas crônicas do COVID-19 não só salvará vidas, mas também ajudará a restaurar os sistemas médicos e outras instituições sobrecarregadas pelos efeitos da pandemia.
Tratamentos eficazes e precoces também reduzirão as lacunas deixadas por estratégias de prevenção anteriores e atuais, e reduzirão a transmissão para outras pessoas. É encorajador que tratamentos ambulatoriais eficazes para o início da COVID-19 estejam no horizonte; e esses esforços merecem o total apoio da comunidade médica e do público em geral.
Referente ao artigo A necessidade de uma terapia precoce para a COVID-19, publicado em JAMA
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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