Uma enxurrada de artigos recentes destaca o crescente interesse em abordagens que empregam nanomateriais como contra-medidas antivirais. Em comparação com pequenas moléculas ou anticorpos tradicionais que inibem a replicação viral ou a entrada celular, a nanotecnologia oferece ligantes de vírus para desenvolvedores de drogas, iscas de membrana celular ou inibidores de envelope viral, que podem complementar as terapias antivirais convencionais. Com a ajuda de um influxo de financiamento estimulado pela pandemia COVID-19, alguns pesquisadores esperam que esses materiais possam passar em breve para a prática clínica.
Os nanomateriais já desempenharam um papel fundamental na luta contra a SARS-CoV-2. As vacinas Pfizer/BioNtech e Moderna, dependem de nanopartículas lipídicas para transportar mRNA para as células. As nanopartículas também são promissoras como veículos para drogas antivirais de pequenas moléculas, com base em décadas de progresso, com sistemas de entrega de drogas em nanoescala.
Agora, a urgência da pandemia da COVID-19 está gerando interesse em nanomateriais terapêuticos que podem, eles próprios, deter os vírus em seu caminho, em vez de apenas atuarem como veículos de entrega de medicamentos ou vacinas. “Muitos desses nanomateriais estão sendo desenvolvidos para interagir com as partículas do vírus diretamente, interrompendo-os ou ligando-se a eles”, disse Joshua A. Jackman, da Universidade Sungkyunkwan, na Coreia do Sul.
Ao contrário da terapêutica tradicional, que tende a ter como alvo uma espécie viral específica, e pode perder sua eficácia à medida que o vírus acumula mutações, os nanomateriais antivirais têm como alvo, propriedades químicas e físicas comuns a muitos tipos de vírus. Vários artigos recentes descreveram estratégias antivirais que dependem de nanoestruturas baseadas em DNA, para capturar vírus ou usar polímeros modificados que agem como iscas de membrana celular; outros quebram as membranas virais para prevenir infecções. Alguns desses nanomateriais podem oferecer vantagens no contexto de contramedidas pandêmicas, pois podem ser formulados rapidamente e ter atividade em uma ampla gama de famílias de vírus.
Muito desse trabalho ainda está confinado a laboratórios acadêmicos, embora algumas empresas estejam desenvolvendo nanomateriais antivirais. Mas a devastação da COVID-19, e a clara necessidade de se preparar para futuras pandemias virais, estão abrindo novas oportunidades.
Em junho, por exemplo, o governo Biden lançou o Programa antiviral para pandemias, com US $ 3 bilhões para pesquisas de novos antivirais, que podem combater o SARS-CoV-2 e outros vírus com potencial pandêmico. “Este novo fluxo de financiamento definitivamente estimulará e apoiará mais pesquisa e desenvolvimento na área de nanomateriais antivirais”, disse Liangfang Zhang, da Universidade da Califórnia, San Diego. “O COVID realmente mudou o cenário, vemos que realmente precisamos de mais soluções prontas para vírus emergentes.”
Como muitos vírus dependem de glicoproteínas em sua superfície para se ligarem a moléculas nas células hospedeiras, os nanomateriais que imitam esses pontos de fixação celulares, podem atuar potencialmente como antivirais. Zhang está fazendo ‘nanoesponjas’ que usam essa abordagem para interceptar vírus.
Para fazer as nanoesponjas, a equipe de Zhang começa com células humanas, como glóbulos vermelhos ou macrófagos. Depois de remover o conteúdo da célula para deixar apenas a membrana, eles a quebram em milhares de minúsculas vesículas de aproximadamente 100 nanômetros de largura. Em seguida, eles adicionam nanopartículas feitas de um polímero biocompatível e biodegradável, como o poli (ácido lático-co-glicólico). Cada nanopartícula fica revestida com uma membrana celular, formando uma estrutura de núcleo-casca estável, que atua como um chamariz de uma célula humana. As nanoesponjas então usam pontos de ligação em suas membranas para envolver um vírus, e impedir que ele entre nas células hospedeiras.
Essas nanoesponjas são eficazes contra uma variedade de vírus e bactérias in vivo, e a Cellics Therapeutics, empresa de Zhang sediada em San Diego, planeja iniciar um ensaio clínico no próximo ano de sua principal candidata, uma nanoesponja carregando uma membrana de glóbulos vermelhos, que é eficaz contra a pneumonia por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).
A Cellics também está usando membranas de macrófagos para desenvolver nanoesponjas semelhantes com atividade antiviral. “Existem muitos tipos diferentes de vírus, e cada vírus pode ter variantes diferentes”, diz Zhang, “mas, independentemente disso, para infectar humanos, eles precisam interagir com as células do hospedeiro por meio de receptores”.
No ano passado, Zhang descobriu que uma nanoesponja celular revestida por membranas derivadas de células epiteliais do pulmão humano tipo II ou macrófagos humanos, eram capazes de capturar o SARS-CoV-2 e prevenir a infecção in vitro. As membranas dessas nanoesponjas, apresentam a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e CD147, às quais o SARS-CoV-2 se liga durante a infecção. A equipe de Zhang também obteve resultados não publicados de um estudo in vivo com camundongos, mostrando eficácia contra o coronavírus e nenhuma evidência de toxicidade.
A Starpharma, com sede em Abbotsford, Melbourne, Austrália, também está imitando células hospedeiras para combater vírus. Ela faz polímeros sintéticos com uma estrutura ramificada, conhecidos como dendrímeros, que têm cerca de 3-4 nanômetros de largura. A superfície externa de cada dendrímero é coberta por grupos dissulfonato de naftaleno, semelhantes aos proteoglicanos de sulfato de heparano, encontrados nas membranas das células hospedeiras, aos quais muitos vírus aderem.
A Starpharma já possui no mercado, produtos que utilizam um dendrímero denominado SPL7013, como barreira externa contra vírus e bactérias. O SPL7013 é usado no VivaGel, um lubrificante em preservativos, por exemplo. No início deste ano, a Starpharma lançou o Viraleze, um spray nasal antiviral de amplo espectro contendo SPL7013, que está registrado para venda como um dispositivo médico na Europa e na Índia. No entanto, as vendas do Viraleze no Reino Unido foram interrompidas em junho, depois que a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido, levantou preocupações sobre as alegações de marketing do produto.
Em agosto, a empresa revelou uma pesquisa mostrando que o Viraleze preveniu a infecção de SARS-CoV-2 em um modelo de camundongo. A administração do spray nasal, antes e após a exposição ao SARS-CoV-2, reduziu as cargas virais no sangue, pulmões e traqueia dos animais em mais de 99%. A empresa afirma que um estudo clínico de segurança, que ainda não foi revisado por pares, mostrou que o dendrímero do Viraleze não foi absorvido pelo corpo, e não causou efeitos colaterais significativos.
Jackie Fairley, CEO da Starpharma, diz que o dendrímero da empresa pode ser útil em futuras pandemias. “É uma matéria-prima estável, que pode ser formulada em um produto rapidamente, e tem atividade em um amplo espectro de vírus”, diz ela. Enquanto isso, a empresa planeja realizar estudos maiores em animais para confirmar a atividade do Viraleze contra a SARS-CoV-2.
Alguns nanomateriais antivirais são precisamente moldados para capturar vírus. Na Alemanha, a Rainer Haag, da Universidade Livre de Berlim, está cobrindo nanopartículas de sílica com pontas de 5 a 10 nm de altura, que se encaixam perfeitamente entre as glicoproteínas de superfície de um vírus. As pontas podem ser decoradas com açúcares de ácido siálico para aumentar a ligação, ou com compostos antivirais como o zanamivir. “Ao combinar a morfologia do vírus, maximizamos a ligação”, diz Chuanxiong Nie, um pós-doutorado no grupo de Haag que lidera o trabalho. Experimentos in vitro mostraram que as partículas preveniram a infecção de células com o vírus influenza A, e a equipe agora espera projetar nanopartículas pontiagudas com atividade contra SARS-CoV-2. A Berlin University Alliance está apoiando o trabalho, como parte de uma bolsa de € 1,8 milhões (US $ 2,3 milhões) concedida no ano passado.
Os andaimes de DNA em forma de estrela, oferecem outra abordagem potencial. Xing Wang, da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, construiu tais estruturas carregando aptâmeros de DNA, capazes de se ligar a antígenos em vários pontos da superfície do vírus da dengue. O volume físico da estrela de DNA e sua carga negativa, impedem que o vírus se fixe nas células hospedeiras, interrompendo a infecção. A equipe também possui dados in vitro, atualmente sendo revisados por pares, mostrando que certas estrelas de DNA podem inibir a infecção por SARS-CoV-2. Wang pretende comercializar as estrelas de DNA por meio de sua empresa spin-out, Atom Bioworks of Cary, Carolina do Norte.
Uma forma de origami de DNA, está sendo buscada por Hendrik Dietz na Universidade Técnica de Munique. A equipe desenvolveu conchas feitas de DNA, que são grandes o suficiente para engolir um vírus inteiro. O interior das conchas icosaédricas de automontagem pode ser revestido com ligantes, como anticorpos, para segurar os vírus aprisionados. Dietz afirma que as nanoconchas podem diminuir potencialmente a carga viral durante infecções agudas.
Os pesquisadores projetaram estruturas triangulares de DNA que se montam em conchas de várias formas e tamanhos, de 90 a 300 nanômetros de largura. Ajustando as sequências de DNA nos blocos de construção triangulares, eles criaram aberturas do tamanho de vírus na lateral de uma concha. Experimentos in vitro mostraram que essas conchas podem se ligar a vírus, como o vírus adeno-associado do sorotipo 2, e impedir que infectem células humanas. “A vantagem de nossos invólucros é o número de aglutinantes de vírus que podemos anexar, e que também podemos trocá-los com muita facilidade”, diz Christian Sigl, um estudante de doutorado no laboratório de Dietz, que realizou o trabalho experimental. Isso significa que os invólucros podem, em princípio, ser adaptados para se ligar a qualquer vírus, diz ele. Dietz é o coordenador de um projeto de € 3,9 milhões chamado Virofight, lançado em junho de 2020, com financiamento da Comissão Europeia, para construir uma cápsula para capturar o SARS-CoV-2 e testar a estratégia em ratos.
Alguns nanomateriais vão além de simplesmente ligar os vírus, em vez disso, eles rompem a membrana viral para prevenir a infecção. Os genomas virais são encapsulados por um capsídeo baseado em proteína, mas em muitos casos, incluindo o do SARS-CoV-2, esse capsídeo é coberto por uma membrana de bicamada fosfolipídica, que é essencial para o vírus se fundir com as membranas celulares. Ao contrário das membranas bacterianas, este envelope viral é adquirido da própria membrana da célula hospedeira, à medida que partículas virais recém-criadas deixam as células infectadas. “Este envelope é crítico para a infecção e para a integridade estrutural do vírus”, diz Jackman. “Mas as pessoas não percebem necessariamente que a membrana lipídica pode ser drogada.”
A NanoViricidas, com sede em Shelton, Connecticut, tem como objetivo romper as membranas virais usando surfactantes poliméricos solúveis, que formam micelas esféricas. Essas estruturas nanoviricidas são decoradas com até 1.200 ligantes, como peptídeos, que se ligam a glicoproteínas virais. As micelas então se fundem com a membrana viral, danificando-a de modo que não pode mais infectar uma célula hospedeira.
A empresa estava se preparando para um ensaio clínico de um nanoviricida tópico para o tratamento de herpes zoster, mas no ano passado ela se concentrou na COVID-19. Em março, publicou resultados positivos de estudos in vivo de dois nanoviricidas contra SARS-CoV-2. Além de seu mecanismo usual de ruptura da membrana viral, um dos nanoviricidas carregava em seu núcleo a molécula antiviral remdesivir. Ambos os nanoviricidas aumentaram significativamente os tempos de sobrevivência em ratos com infecções pulmonares por coronavírus letais, em comparação com o tratamento com remdesivir sozinho. Embora os resultados do estudo ainda não tenham sido revisados por pares, a empresa diz que está se preparando para levar os dois nanoviricidas para testes clínicos.
Jackman também está desenvolvendo peptídeos antivirais, que se encaixam na membrana viral, e se agregam para formar poros. “Depois que um número crítico de orifícios é formado em uma membrana, é como se fosse um queijo suíço e simplesmente entra em colapso”, diz Jackman, que usou essa estratégia para tratar com sucesso o vírus Zika letal em camundongos.
Por enquanto, ainda é o começo para todas essas tecnologias. “É uma área de nicho, mas acho que está crescendo. E definitivamente há interesse nisso”, diz Kathie Seley-Radtke, química medicinal da Universidade de Maryland, no condado de Baltimore, que desenvolve agentes antivirais de moléculas pequenas e é presidente eleita da Sociedade Internacional de Pesquisa Antiviral. “O resultado final é que não podemos descartar nenhuma possibilidade agora, porque a COVID é muito séria.”
Jackman acrescenta, que as empresas farmacêuticas e de biotecnologia, geralmente adotam uma abordagem cautelosa em relação aos nanomateriais terapêuticos. Ainda existem preocupações sobre a bioacumulação das nanopartículas, por exemplo, e os potenciais efeitos colaterais de longo prazo. Mas ele diz que o recente progresso com nanopartículas lipídicas em vacinas de mRNA, mostra claramente que os nanomateriais podem ser úteis no combate a vírus, o que pode aumentar a confiança.
Outra barreira é que muitos dos estudos in vivo sobre esses materiais, usaram uma gama diversificada de protocolos, tornando-os difíceis de comparar. Alguns protocolos envolvem pré-incubar o nanomaterial antiviral com o vírus, antes de administrar a mistura a um animal, ou dar o antiviral ao animal antes da exposição a um vírus. Para ajudar mais nanomateriais a entrar em testes clínicos, Jackman sugere que os pesquisadores precisam concordar em modelos animais padronizados, e se concentrar na avaliação de nanomateriais antivirais em animais infectados com um vírus primeiro. “A ciência dos materiais é simplesmente incrível para todos esses conceitos”, diz Jackman. “Acho que a próxima fronteira é realmente tornar isso mais translacional.”
Referente ao artigo publicado em Nature
Autor:
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com
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