O lento lançamento da primeira vacina contra a malária do mundo

John Bawa, que lidera a implementação de vacinas na África, na organização global sem fins lucrativos PATH em Accra, trabalha há mais de uma década na primeira vacina contra a malária. E já se acostumou a ouvir a mesma pergunta: “Cadê a sua vacina?” Assim, no ano passado, quando a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendou o uso da vacina, conhecida como RTS,S e comercializada como Mosquirix, em crianças que vivem nos países mais atingidos pela doença, “foi um grande alívio para nós”, ele diz. “Agora eu tenho minha vacina.”

A recomendação da OMS foi um marco histórico. A RTS,S levou 30 anos para ser desenvolvida e não é apenas a primeira vacina contra a malária, mas também a primeira vacina para qualquer doença parasitária. Embora a eficácia da injeção seja modesta, cerca de 50% no primeiro ano, espera-se que ela salve dezenas de milhares de vidas a cada ano. Um estudo estimou que, se a vacina fosse lançada nos países com maior carga de malária, poderia prevenir 5,3 milhões de casos e 24.000 mortes em crianças, a cada ano.

Mas colher esse benefício levará tempo. Até agora, mais de um milhão de crianças receberam uma ou mais doses da vacina em um estudo piloto em Gana, Quênia e Malawi. Isso é apenas uma fração dos 25 milhões de crianças em mais de 30 países que precisam. Pode levar anos, até que muitos desses países recebam suas primeiras doses.

Especialistas estimam que a demanda será de 80 milhões a 100 milhões de doses por ano. O fabricante da vacina GlaxoSmithKline (GSK), uma empresa farmacêutica com sede em Brentford, Reino Unido, prometeu entregar 18 milhões de doses nos próximos 3 anos. Para as pessoas que assistiram a esta vacina enfrentar obstáculos após obstáculos, durante seu longo período de desenvolvimento, os problemas de abastecimento são uma decepção.

Mas Dyann Wirth, pesquisador de malária da Harvard T.H. A Chan School of Public Health em Boston, está tentando ver o lado positivo. Ter alguma vacina é muito melhor do que não ter nenhuma. A aprovação do RTS,S “mudou a conversa sobre se as vacinas eram viáveis para a malária”, diz ela. E isso abrirá caminho para vacinas melhores.

O longo atraso

Os profissionais de saúde pública obtiveram ganhos impressionantes contra a malária nas últimas décadas. Entre 2000 e 2019, as mortes globais atribuíveis à malária caíram cerca de 40%. No entanto, a doença continua a ser uma das principais causas de morte entre as crianças. Em 2020, o mundo viu 241 milhões de casos de malária e 627.000 mortes. A África foi responsável por cerca de 95% dos casos e mortes, e 80% dessas mortes foram crianças menores de 5 anos.

O RTS,S atua visando uma porção da proteína circunsporozoíta na superfície do parasita da malária. A ideia é que um indivíduo vacinado gere anticorpos, e mate o parasita antes que ele entre nos glóbulos vermelhos. Mas a vacina não confere proteção perfeita. No primeiro ano após a vacinação, é cerca de 50% eficaz na prevenção de casos clínicos de malária em crianças de 5 a 17 meses. Após 4 anos, a eficácia cai para 36% para episódios clínicos e 32% para malária grave. A vacina também foi testada em lactentes com idade entre 6 e 12 semanas, mas a eficácia foi menor, e os benefícios não foram considerados significativos o suficiente, para justificar seu uso nessa faixa etária.

Esses números de eficácia são decepcionantes quando comparados com vacinas para sarampo ou poliomielite, que são mais de 90% protetoras. Mas “quando colocamos isso no espectro da eficácia de nossas outras intervenções na prevenção da malária grave, não é tão ruim quanto parece”, diz Joshua Yukich, epidemiologista da Tulane University em Nova Orleans. “Não é como dar a uma pessoa um mosquiteiro que evita 100% dos episódios graves de malária.” E a esperança é que a vacina se some a outras intervenções já existentes. De fato, quando os pesquisadores combinaram a vacina com medicamentos para prevenir a malária em áreas com transmissão sazonal, a combinação aumentou a proteção em 60%, em relação a qualquer uma das estratégias isoladamente.

O ensaio de fase III para RTS,S terminou em 2014. Para a maioria das vacinas, esta é a etapa final antes da aprovação e distribuição. Mas a vacina precisava passar no programa de pré-qualificação da OMS, que certifica a segurança e a eficácia de medicamentos e vacinas destinados a países de baixa e média renda. Quando o comitê consultivo da OMS sobre imunização e malária se reuniu para discutir a vacina, alguns membros ficaram preocupados.

O estudo não foi capaz de determinar o impacto do RTS,S na mortalidade. Além do mais, os pesquisadores detectaram casos de meningite em crianças que receberam a vacina, e os membros do comitê da OMS queriam ter certeza de que não havia um nexo causal. Eles também questionaram a viabilidade de lançar uma vacina de quatro doses na África. O momento das doses não está totalmente alinhado com o de outras vacinas infantis, e atingir as crianças após o primeiro ano de vida pode ser complicado. “As pessoas estavam muito céticas de que um sistema de saúde africano seria capaz de fornecer essa vacina de uma forma que valesse a pena”, diz Yukich.

Portanto, em vez de dar ao RTS,S uma recomendação completa, a OMS decidiu dar luz verde a um estudo piloto em larga escala em 2019 em Gana, Quênia e Malawi. Esse estudo não termina oficialmente até 2023, mas em outubro de 2021 a OMS e seus conselheiros, tinham dados suficientes para ver que a vacina era segura, a aceitação era boa e a implementação parecia viável.

A execução de um estudo piloto fazia sentido na época, diz Wirth, afinal, essa foi a primeira vacina para doenças parasitárias já usada em pessoas. Mas ela diz que é justo questionar, se o equilíbrio certo foi alcançado entre segurança e urgência. “Os dados dos ensaios de fase II são mais ou menos os mesmos dos estudos-piloto”, diz ela. Os resultados da fase II foram publicados há mais de uma década. Durante esse período, “centenas de milhares de crianças sofreram de malária grave e muitas delas morreram”.

Problemas de lançamento

O endosso da OMS é um passo importante para levar RTS,S às crianças que precisam, mas a maioria dessas crianças não se beneficiará tão cedo. Quando a OMS inicialmente decidiu lançar o estudo piloto em 2015, a GSK fechou sua fábrica de RTS,S em Wavre na Bélgica. Não reabriu até 2019, e aumentar a produção levará tempo.

A GSK prometeu entregar 4 milhões de doses em 2023, 6 milhões em 2024 e 8 milhões em 2025. Até 2026, a fábrica da GSK produzirá 15 milhões de doses por ano. “Isso é tudo o que a instalação pode produzir”, diz Thomas Breuer, diretor global de saúde da GSK. Mas esse número é uma fração da demanda esperada.

“Existem 40 milhões de crianças nascidas apenas na África subsaariana em áreas de malária de transmissão moderada a alta”, diz Adrian Hill, diretor do Instituto Jenner da Universidade de Oxford, Reino Unido, e a RTS,S requer quatro doses. “São 160 milhões de doses por ano.” A OMS prevê que a demanda será menor, na casa dos 100 milhões de doses por ano. Mas ambas as estimativas representam muito mais vacina do que a GSK planeja produzir.

A GSK anunciou que, até 2028, transferirá a tecnologia para fabricar o RTS,S para a Bharat Biotech, uma empresa de biotecnologia em Hyderabad, na Índia. Isso deve ajudar a aumentar os suprimentos, mas há um problema. A RTS,S é composto de duas partes: o antígeno (RTS,S) e um adjuvante chamado AS01E, que ajuda a aumentar a resposta imune. A Bharat Biotech fabricará o antígeno, mas a GSK ainda fornecerá o adjuvante. O AS01E contém um tipo de produto químico chamado saponina, especificamente, “uma saponina específica que você só pode extrair de uma árvore chamada Quillaja saponaria, que cresce principalmente no Chile”, diz Hill. A GSK prometeu fornecer até 30 milhões de doses de adjuvante por ano. “Se for necessário mais, vamos encontrá-lo”, diz Breuer. Ele ressalta que a grande maioria dessa saponina é utilizada para outros fins, como em cosméticos, e pode ser desviada. “O adjuvante não será o gargalo”, afirma.

Até então, no entanto, os suprimentos limitados de vacina que existem, terão que ser cuidadosamente distribuídos. Essa tarefa cabe à Gavi, a Vaccine Alliance, em Genebra, na Suíça, que ajuda a vacinar crianças nos países mais pobres do mundo. Em dezembro de 2021, o conselho da Gavi aprovou US$ 155,7 milhões para o lançamento da RTS,S de 2022 a 2025. Os países que desejam a vacina podem solicitar financiamento da Gavi, que considerará uma variedade de fatores, incluindo a carga de malária de cada nação, e capacidade de implantar a vacina. Os países que receberem vacinas por meio da Gavi pagarão uma parcela variável do custo, dependendo de sua renda.

Apenas os três países que testaram a vacina foram elegíveis para a primeira rodada de financiamento. “Queremos garantir que possamos fornecer suprimentos suficientes para que possam continuar seus programas sem nenhuma pausa”, diz Stephen Sosler, chefe dos programas de vacinas da Gavi. A próxima rodada será encerrada em janeiro de 2023. Até o final de novembro, 21 países haviam manifestado interesse em se candidatar. A Gavi está trabalhando duro para tentar levar a esses países suas primeiras doses até o final de 2023. Como os suprimentos são muito limitados, a Gavi tomará cuidado extra para garantir que cada dose tenha o máximo impacto, e que não haja desperdício, Sosler diz.

Alternativas em julgamento

Ter várias vacinas ajudaria a aliviar as restrições de abastecimento. Em julho, a empresa de biotecnologia BioNTech, com sede em Mainz, na Alemanha, anunciou planos para lançar testes de uma vacina de mRNA para malária até o final deste ano. Outra vacina contra a malária, desenvolvida na Universidade de Oxford, chamada R21, já está em fase III de ensaios clínicos e, se comprovadamente segura e eficaz, poderá ser implantada já em 2023. A R21 usa o mesmo antígeno da RTS,S , mas os resultados dos testes de fase II do R21, divulgados em 4 de setembro, sugerem que ele pode ser mais eficaz. Em um estudo com cerca de 400 crianças em Burkina Faso, 4 doses forneceram cerca de 75% de proteção contra casos clínicos de malária após 12 meses.

Esse número parece impressionante, mas não está claro se ele se manterá no teste de fase III. O estudo de fase II ocorreu na África Ocidental, onde a transmissão da malária é sazonal. “Há um pico de malária em setembro, outubro e novembro. Estávamos vacinando em junho e julho”, diz Hill, pouco antes do início da temporada de malária. Mas, “o que vai acontecer quando você for a um lugar onde a transmissão é superior a 12 meses do ano?” diz Halidou Tinto, diretor regional do Instituto de Pesquisa em Ciências da Saúde (IRSS) em Nanoro, Burkina Faso.

Se a R21 for aprovada, poderá aumentar drasticamente os suprimentos de vacinas contra a malária. A maior fabricante mundial de vacinas, a empresa biofarmacêutica Serum Institute of India, em Pune, já se comprometeu a produzir mais de 200 milhões de doses por ano, quantidade que Tinto chama de “incrível”.

Obviamente, levar qualquer vacina contra a malária a países de baixa renda, exigirá um investimento pesado e sustentado. “Esperávamos que o tipo de apoio que a COVID-19 tinha, com todo o financiamento, com todo o interesse, tivesse aparecido”, diz Bawa. Isso ainda não aconteceu. Mas ele ainda espera que sim. “A luta contra a malária é uma luta global”, diz ele. Se o mundo pudesse eliminar a malária, “a posteridade jamais nos esqueceria”.

Referente ao artigo publicado em Nature

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