Quatro perguntas-chave sobre a nova onda de medicamentos antiobesidade

É raro encontrar um produto tão bem-sucedido, que seus fabricantes parem de anunciá-lo. Mas foi o que aconteceu com o medicamento para perda de peso Wegovy em maio. Nos Estados Unidos, onde medicamentos prescritos podem ser anunciados, a desenvolvedora Novo Nordisk retirou seus anúncios de televisão, porque não conseguiu atender à demanda.

 

O medicamento injetável, chamado semaglutida, funciona imitando um hormônio que inibe o apetite e foi aprovado como tratamento para obesidade pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2021. Em um estudo, participantes que tomaram semaglutida por mais de um ano, perderam mais do que o dobro do peso corporal em média, quase 16%, do que as pessoas que tomavam um medicamento antigo para perda de peso, que imita o mesmo hormônio.

 

A aprovação da semaglutida para o tratamento da perda de peso, ocorreu quatro anos depois que o medicamento foi aprovado para diabetes tipo 2, sob o nome comercial de Ozempic, também fabricado pela Novo Nordisk, com sede em Bagsværd, na Dinamarca. A demanda por Ozempic disparou, à medida que os médicos o prescrevem para perda de peso, fora de seu uso aprovado.

 

Agora, medicamentos ainda mais potentes para a obesidade, estão a caminho. A droga tirzepatide, que é aprovada pela FDA para diabetes tipo 2, sob o nome de Mounjaro, e fabricada pela Eli Lilly em Indianápolis, imita dois hormônios relacionados à fome. E a droga da empresa retatrutide, que imita três hormônios, mostrou resultados promissores para perda de peso em seu ensaio clínico de estágio intermediário, anunciado em uma conferência em junho.

 

Nenhum desses recém-chegados foi aprovado para obesidade. Mas tratar a condição é mais urgente do que nunca. As taxas de obesidade triplicaram nos últimos 50 anos, e carregar um peso extra significativo, muitas vezes traz um risco aumentado de outras complicações de saúde, incluindo diabetes tipo 2, doenças cardíacas e alguns tipos de câncer. Também pode impedir a qualidade de vida de outras maneiras, como limitar a amplitude de movimento de uma pessoa, ou resultar em sentimentos de vergonha por causa do estigma do peso.

 

Com essa onda de drogas, surge um novo conjunto de perguntas para os pesquisadores. “Atualmente, estamos em uma fase tão dinâmica desses desenvolvimentos transformadores”, diz o médico-cientista Matthias Tschöp, diretor executivo do Helmholtz Munich, um centro de pesquisa na Alemanha. “Ainda estamos sobrecarregados de curiosidade.”

 

Como as drogas funcionam?

Essas drogas parecem reduzir o apetite das pessoas, mas exatamente como elas fazem isso, ainda está sendo investigado. A semaglutida, a primeira dessa onda a ser aprovada, imita um hormônio chamado peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1. O hormônio é produzido no intestino em resposta aos alimentos, e instrui o pâncreas a produzir insulina. Os imitadores do hormônio GLP-1 foram desenvolvidos pela primeira vez para tratar o diabetes tipo 2, no qual o corpo produz muito pouca insulina, e os níveis de açúcar no sangue aumentam.

 

Mas os pesquisadores que realizaram esses ensaios clínicos notaram um efeito colateral surpreendente: o apetite dos participantes diminuiu. Embora os imitadores iniciais do GLP-1, tenham sido projetados para funcionar no intestino, os receptores do hormônio também existem em regiões do cérebro, associadas à regulação e recompensa do apetite. A ativação dos receptores do corpo usando imitadores de GLP-1, que permanecem intactos no corpo por mais tempo do que o hormônio natural, induz a sensação de saciedade, retarda o esvaziamento do estômago e reduz a sensação de recompensa associada à alimentação. Isso pode ajudar a explicar relatos anedóticos de diminuição do desejo por álcool, fumo e jogos de azar, durante o uso de semaglutida. Os cientistas têm investigado os imitadores do GLP-1, como possíveis tratamentos para vícios há pelo menos uma década, e vários ensaios clínicos estão em andamento.

 

Por mais de dez anos, os pesquisadores também desenvolveram drogas que imitam o GLP-1 e outro hormônio, o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), para ver se a ativação de ambos os receptores leva a mais perda de peso. Uma dessas drogas é o Mounjaro da Eli Lilly, que, em um ensaio clínico em estágio avançado, investigando-a como um tratamento para obesidade, levou a uma perda média de 21% no peso corporal, em pessoas que tomaram a dose mais alta por quase 1,5 anos.

 

Os cientistas há muito pensavam que o receptor GIP deveria ser desligado para induzir a perda de peso, mas “está surgindo agora que o GIP pode ser tão importante, senão mais importante, do que o GLP”, diz Tschöp. Um estudo de curto prazo, apresentado na reunião da American Diabetes Association em San Diego, Califórnia, em junho, descobriu que a ativação exclusiva dos receptores GIP diminui o peso em humanos.

 

Drogas que ativam os receptores GIP do cérebro, parecem ter outra vantagem para o tratamento da obesidade. Além de sua ação sobre o peso, parecem suprimir alguns efeitos gastrointestinais dos mimetizadores do GLP-1, incluindo náuseas e vômitos.

 

Ainda assim, algumas drogas em desenvolvimento fazem o oposto e inibem o receptor GIP. Um candidato, desenvolvido pela empresa biofarmacêutica Amgen em Thousand Oaks, Califórnia, desativa os receptores GIP, enquanto ativa os receptores GLP-1. A dose mais alta em um ensaio clínico em estágio inicial, levou a uma perda de cerca de 15% do peso corporal após três meses.

 

Tschöp diz que, como a droga da Amgen contém um anticorpo, uma molécula maior do que o outro hormônio imita, provavelmente não está atingindo o cérebro. Em vez disso, pode permanecer apenas no intestino, onde a inativação dos receptores GIP leva a uma modesta perda de peso.

 

Embora a capacidade da droga de penetrar no cérebro não tenha sido formalmente estudada, ela pode acessar uma região que não é protegida pela barreira hematoencefálica e lida com a ingestão de alimentos, diz Elissa Snook, porta-voz da Amgen. Além disso, observa Snook, os sinais transmitidos pelo sistema nervoso periférico provavelmente ajudam a reduzir o apetite, de modo que o acesso direto ao cérebro pode não ser necessário.

 

Os cientistas também estão explorando outro hormônio intestinal: o glucagon. Ao contrário dos agentes que atuam nos receptores GLP-1 e GIP, a ativação do receptor de glucagon aumenta o açúcar no sangue, sinalizando ao fígado para produzir glicose. Por causa disso, os pesquisadores, novamente, pensaram que esses receptores deveriam ser inativados para promover a saúde. Essa conclusão ofuscou o potencial de queima de energia e gordura do glucagon, diz o biólogo Timo Müller, diretor interino do Instituto de Diabetes e Obesidade em Helmholtz Munich.

 

Além de produzir glicose, ativar os receptores de glucagon do fígado, inicia um processo que decompõe a gordura no órgão. Também aumenta o gasto de energia, possivelmente estimulando o sistema nervoso simpático, que impulsiona a resposta de luta ou fuga.

 

Mas “tudo o que ativa o sistema nervoso simpático, também tende a aumentar a frequência cardíaca e a pressão arterial”, diz Müller, que colabora com a Novo Nordisk. Esse efeito foi refletido no estudo retatrutide, no qual muitos participantes experimentaram um aumento da frequência cardíaca, que atingiu o pico por volta da marca de seis meses, e depois diminuiu ao longo do tempo. Isso sugere que drogas como a retatrutida, ‘agonistas triplos’, que ativam os receptores de glucagon, GIP e GLP-1, devem ser reservadas para pessoas com boa saúde, diz Müller. Nesse ensaio clínico intermediário, os participantes perderam, em média, 24% do peso corporal, ao tomar a dose mais alta por quase um ano.

 

Imitar cada hormônio individualmente pode levar à perda de peso, diz Tschöp. Mas juntos, eles trabalham em sinergia para manter um ao outro sob controle. A ativação do GIP suprime os efeitos colaterais da ativação do GLP-1, e ambos os imitadores hormonais estimulam a insulina, evitando que o glucagon eleve muito a glicose no sangue.

 

Agora, várias empresas estão desenvolvendo medicamentos únicos, que imitam mais de um hormônio. Pelo menos dez compostos estão sendo testados em ensaios clínicos e podem chegar ao mercado em breve.

 

Quem vai emagrecer?

Embora as drogas ofereçam benefícios impressionantes de perda de peso em ensaios clínicos, elas não são eficazes para todos. “Existe uma pequena população de pacientes que perde muito pouco peso corporal, quando recebe GLP-1”, diz Müller. “Por que esse é o caso não está totalmente claro.”

 

 

A obesidade tem uma infinidade de fatores contribuintes, muitos dos quais podem afetar a resposta de alguém ao tratamento. A genética geralmente desempenha um papel, levando algumas pessoas a preferirem certos alimentos, causando um desequilíbrio nos sinais de saciedade ou manifestando-se de outras formas. Mas falta de sono, estresse crônico, má nutrição e estilo de vida sedentário, também contribuem para a taxa metabólica e o peso.

 

Fatores ambientais combinados com uma predisposição genética para ganho de peso criam “uma tempestade perfeita”, diz Susan Yanovski, codiretora do Escritório de Pesquisa de Obesidade do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Estados Unidos em Bethesda.

 

Agora, os pesquisadores estão começando a descobrir quem pode perder peso com a ajuda de imitadores de hormônios. Um estudo categorizou as pessoas com obesidade com base em fatores como velocidade metabólica, e quanto elas precisam comer antes de se sentirem satisfeitas. Os pesquisadores descobriram que, em participantes com obesidade, que sentiram fome logo após comer, um imitador de GLP-1 mais antigo chamado liraglutida, levou a uma perda de peso duas vezes maior após um ano, do que em pessoas com obesidade de uma população em geral.

 

Outra abordagem poderia envolver a genética. Dois estudos em pessoas com diabetes tipo 2 descobriram, que algumas mutações genéticas que afetam a ativação do receptor GLP-1, alteram a variação dos níveis de insulina e glicose no sangue, de muitas pessoas em resposta aos medicamentos. No entanto, essas mutações não parecem estar ligadas à mudança de peso durante o uso de imitadores de GLP-1.

 

“Ainda pode haver múltiplas variantes raras subjacentes à falta de resposta aos efeitos de redução de peso dessas drogas”, diz Ewan Pearson, pesquisador clínico da Universidade de Dundee, Reino Unido, autor de um dos estudos. Ele está trabalhando com a Eli Lilly, para identificar preditores clínicos de quem responderá bem à tirzepatide, a droga que imita o GLP-1 e o GIP. É provável que outras empresas estejam conduzindo estudos semelhantes sobre seus próprios medicamentos contra a obesidade, acrescenta.

 

Mas mesmo sem olhar para a genética, diz Pearson, pode haver maneiras simples, mas robustas, de prever o quão bem alguém responderá.

 

Pessoas com diabetes tipo 2, por exemplo, tendem a perder menos peso do que pessoas sem a doença, quando tomam imitadores de GLP-1. Embora existam algumas hipóteses sobre o porquê, a razão ainda escapa aos pesquisadores. “Se eu pudesse descobrir isso, provavelmente teria um prêmio muito bom”, diz Jamy Ard, pesquisador clínico da Wake Forest University School of Medicine em Winston-Salem, Carolina do Norte. Ard presta consultoria e recebe financiamento para pesquisa de várias empresas, que possuem programas de medicamentos relacionados à obesidade.

 

O sexo e o peso inicial de alguém, também podem afetar sua resposta. No estudo com retatrutida, as participantes do sexo feminino perderam, em média, uma proporção maior de seu peso corporal, do que os participantes do sexo masculino, em todas as doses testadas da droga. E estudos em animais mostram, que quanto maior o peso inicial de um camundongo, maior a quantidade de perda de peso com drogas de ação tripla, como retatrutida, diz Müller. “O agonista triplo é algo mais para a população extrema.”

 

Existem riscos a longo prazo?

Os efeitos colaterais de curto prazo dessa classe de medicamentos são claros: náusea, vômito, diarreia, e outros problemas relacionados à digestão. Os problemas fazem com que algumas pessoas parem de tomar os medicamentos. Um estudo descobriu que os imitadores de GLP-1, aumentam o risco de bloqueios intestinais que requerem hospitalização. Um pequeno número de pessoas que recebeu as drogas, relatou pensamentos de suicídio.

 

As drogas podem levar à perda de mais do que apenas gordura. Em um subconjunto de participantes do estudo que tomou semaglutida e cuja composição corporal foi avaliada, a massa corporal magra, incluindo músculos e ossos, foi responsável por quase 40% do peso perdido. Ainda assim, eles acabaram com uma proporção mais saudável de massa corporal magra em relação à massa corporal total, e perder peso, normalmente envolve a perda de massa corporal magra, seja qual for o método.

 

Para aqueles que iniciam o tratamento envolvendo mímicos hormonais, e podem resistir a quaisquer efeitos colaterais de curto prazo, essas drogas provavelmente se tornarão um compromisso vitalício para manter o peso. “Os corpos gostam de ganhar peso; eles não gostam de perdê-lo”, diz Arya Sharma, especialista em obesidade anteriormente na Universidade de Alberta em Edmonton, Canadá, que presta consultoria em meio período para algumas empresas interessadas em obesidade. Quando alguém começa a perder peso, diz ele, o corpo responde diminuindo o metabolismo, e aumentando o desejo por comida. Mas “esse sistema não se importa se você tem diabetes, apneia do sono ou doença hepática gordurosa”, diz Sharma.

 

Medicamentos anti-obesidade ajudam a reduzir essa resposta, ajustando a biologia do usuário, para que ele se sinta satisfeito com menos calorias. Mas para a maioria das pessoas, a remoção dessa ajuda externa, simplesmente resultará em ganho de peso. Assim, os pesquisadores acham que a maioria dos pacientes que começa a tomar os medicamentos, permanecerá com algum tipo deles por toda a vida.

 

Tal uso a longo prazo, pode trazer efeitos negativos. Os riscos “podem ser raros, então você só os verá, quando as drogas começarem a ser usadas por milhões de pessoas”, diz Yanovski. “Ou eles poderão levar muito tempo, como vários anos, para realmente se tornarem evidentes.”

 

Mas muitos pesquisadores estão bastante seguros, de que as drogas serão seguras a longo prazo. A primeira droga a ativar o receptor GLP-1, a exenatida, foi aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2 pelo FDA em 2005.

 

“Temos uma longa história agora, eu diria do ponto de vista médico, de ver a terapia crônica com esses medicamentos”, diz Ard. Os médicos e pesquisadores continuarão monitorando os pacientes, mas ele está confiante de que não houve sinais de aumento do risco de eventos adversos. Outros pesquisadores que conversaram com a Nature, concordam.

 

Para minimizar possíveis efeitos negativos, Tschöp prevê que as pessoas possam primeiro perder peso com uma droga que ativa vários tipos de receptores, e depois mudar para uma mais suave.

 

No entanto, um grupo pode dar a alguns pesquisadores e clínicos um motivo maior de preocupação: os adolescentes. Alguns medicamentos para perda de peso, incluindo Wegovy, são aprovados para uso em adolescentes. Esses anos são um momento crucial para o crescimento e desenvolvimento. Há um bom argumento para reduzir o peso no início da vida, porque crianças e adolescentes com obesidade, tendem a permanecer nessa classe de peso, ao longo da vida adulta. Mas os médicos devem garantir que as drogas não impeçam os jovens de consumir todos os nutrientes e proteínas de que precisam para o crescimento normal, diz Katherine Morrison, endocrinologista pediátrica da McMaster University em Hamilton, Canadá, que trabalha em tratamentos para formas genéticas raras de obesidade.

 

Embora existam menos pesquisas sobre como as drogas afetam os adolescentes, Morrison diz que, para a maioria dos adolescentes com obesidade, os benefícios podem superar os riscos. “Se pudermos realmente melhorar sua qualidade de vida e melhorar sua saúde física, isso também é positivo”, diz ela. “Não podemos esquecer isso em nossa preocupação.”

 

Esses medicamentos estão mudando, de fato, a forma como pensamos sobre a obesidade?

A última onda de medicamentos deixou pesquisadores e médicos entusiasmados. “Estou muito feliz pelos pacientes”, diz Tschöp. “Há luz no fim do túnel agora.”

 

E os cientistas esperam que a compreensão da base biológica e da natureza crônica da obesidade, convença as seguradoras a pagarem pelos medicamentos.

 

Müller diz que esses medicamentos demonstram, que a obesidade não se deve à “falta de força de vontade”. Exercitar-se mais e comer menos geralmente não são suficientes, acrescenta. Como o cérebro nos instrui quando e quanto comer, é aí que reside o desequilíbrio biológico, e, portanto, o potencial de tratamento.

 

Mas nem todos compartilham desse entusiasmo. “Existem pessoas que estão realmente preocupadas com a aceitação e a empolgação em torno desses medicamentos”, diz Sarah Nutter, psicóloga e pesquisadora de estigma de peso na Universidade de Victoria, no Canadá. Algumas pessoas temem que a existência dessas drogas possa exacerbar os distúrbios alimentares e o estigma do peso, diz Nutter.

 

Essas drogas entram em um mundo com cultura de dieta sempre presente, e pressão social para ser magro. “O que precisamos fazer”, diz Nutter, “é desenvolver uma melhor compreensão da saúde como independente do peso”.

 

Um estudo descobriu que quase 30% dos participantes considerados obesos tinham boa saúde cardiometabólica, definida por fatores como pressão arterial e níveis de colesterol. A saúde existe em todos os tamanhos, diz Geoff Ball, pesquisador clínico especializado em obesidade pediátrica da Universidade de Alberta. “Não há peso certo para as pessoas.”

 

Referente ao artigo publicado em Nature.

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