As vacinas estimulam o sistema imunológico contra invasores patogênicos. Mas nas doenças autoimunes, o sistema imunológico se torna o inimigo. Os cientistas descobriram agora uma forma de conter esta resposta autodestrutiva em ratos, ligando açúcares a moléculas que provocam células imunitárias. Esta “vacina inversa”, publicada este mês na Nature Biomedical Engineering, poderá potencialmente levar a novas formas de combater doenças autoimunes, como a esclerose múltipla (EM) e o lúpus.
“É um trabalho forte”, diz Lawrence Steinman, neuroimunologista da Stanford Medicine que não esteve ligado ao estudo. O trabalho, diz ele, oferece “uma nova maneira interessante” de neutralizar ataques imunológicos potencialmente autodestrutivos. Mas Steinman e outros alertam que muitos outros métodos promissores para domar o sistema imunológico em doenças autoimunes falharam.
O sistema imunológico responde a moléculas – ou pedaços delas – conhecidas como antígenos. Na maioria das vezes, eles vêm de invasores perigosos, como vírus e bactérias. Mas algumas células imunológicas reagem a autoantígenos, moléculas de nossas próprias células. E nas doenças autoimunes, estas células imunitárias equivocadas voltam-se contra os próprios tecidos dos pacientes.
Durante mais de 50 anos, os investigadores têm tentado pôr fim a esta guerra interna, restaurando a tolerância do corpo aos seus próprios antigénios. Eles tiveram sucesso em animais experimentais. Em camundongos com uma doença semelhante à esclerose múltipla chamada encefalomielite autoimune experimental (EAE), por exemplo, o sistema imunológico ataca o isolamento de mielina ao redor dos nervos. A injeção de fragmentos de proteína de mielina nos roedores estimula o sistema imunológico a deixar a mielina em paz. Mas nenhuma estratégia de indução de tolerância teve um desempenho suficientemente bom nas pessoas para receber aprovação como terapia.
Uma equipe liderada pelo imunoengenheiro Jeffrey Hubbell, pelo imunologista Andrew Tremain e pela engenheira biomédica Rachel Wallace, da Universidade de Chicago, tem explorado uma nova abordagem: direcionar potenciais autoantígenos para o fígado. O órgão é crucial para estabelecer a tolerância. As células imunológicas captam antígenos próprios e então sufocam as células T que poderiam atingir essas moléculas. Os pesquisadores descobriram uma maneira de direcionar os antígenos para o fígado, fixando-os em uma cadeia de açúcares.
Quando os pesquisadores injetam uma proteína de clara de ovo em ratos, ela normalmente estimula uma forte reação imunológica. Para avaliar a capacidade da sua abordagem, Hubbell e colegas perguntaram primeiro se esta poderia conter esta resposta. A equipe injetou a proteína em camundongos e depois deu aos animais três doses do antígeno ligado à cadeia do açúcar. Mais tarde, quando os cientistas analisaram os gânglios linfáticos e o baço dos roedores, descobriram que a vacina inversa eliminou e suprimiu as células T que tinham como alvo a proteína. Estas mudanças “trabalham todas em conjunto para restabelecer o equilíbrio imunitário”, diz Wallace.
Mas a resposta imunológica a uma proteína do ovo não é uma reação autoimune. Então, a equipe investigou em seguida se a abordagem funcionava contra a EAE, que os pesquisadores podem induzir em ratos. Uma vacina inversa composta pela cadeia de açúcar que transporta um fragmento de uma proteína mielina evitou que os ratos desenvolvessem a doença, descobriram os cientistas. E uma combinação açúcar-antigénio que tinha como alvo uma proteína de mielina diferente evitou recaídas em ratos com uma versão de EAE que se assemelha a uma forma de esclerose múltipla cujos sintomas aumentam e diminuem.
A capacidade de uma vacina inversa de desligar uma resposta antigénica específica torna-a uma alternativa promissora aos actuais tratamentos auto-imunes, que suprimem de forma mais ampla o sistema imunitário e deixam os pacientes vulneráveis a infecções e ao cancro, diz Hubbell.
“O método que utilizam é promissor e potencialmente pode induzir uma melhor tolerância”, diz o neurologista e neuroimunologista A.M. Rostami da Universidade Thomas Jefferson. Mas ele observa que uma das razões pelas quais as tentativas anteriores de estimular a tolerância falharam é que os pesquisadores não sabem quais autoantígenos estão sendo atacados. A estratégia inversa da vacina não resolve esse problema, diz ele. “Esta abordagem é aplicável a doenças humanas nas quais não conhecemos o antígeno? Nós não sabemos.”
A imunologista Jane Buckner, do Benaroya Research Institute, partilha a sua resposta mista à nova abordagem. Ela chama-lhe “um bom primeiro passo”, mas acrescenta que os mecanismos que produzem tolerância permanecem pouco compreendidos.
Uma empresa co-fundada por Hubbell conduziu recentemente um ensaio de fase 1 para estabelecer a segurança desta abordagem em pessoas com doença celíaca, cujos sistemas imunitários reagem exageradamente ao glúten no pão e outros alimentos. Os pacientes não sofreram efeitos colaterais graves e os resultados sugeriram que o tratamento reduziu os sintomas. A empresa lançou agora um estudo de fase 2 em pacientes celíacos para reunir mais dados sobre a eficácia, bem como um ensaio de fase 1 de uma combinação à base de mielina em pacientes com EM.
Ainda não se sabe se a abordagem finalmente alcançará o objetivo há muito almejado de estimular a tolerância nos pacientes, diz Steinman. “Mas espero que algum dia alguém acerte e mude o mundo.”
Referente ao artigo publicado em Science.
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