As vacinas de mRNA em gestantes, lactantes e mulheres não grávidas

Mudanças imunológicas substanciais ocorrem durante a gravidez, para tornar a mãe imunologicamente tolerante ao feto, e permitir o crescimento fetal. No entanto, adaptações imunológicas locais e sistêmicas adicionais também ocorrem, permitindo que o sistema imunológico materno continue a proteger o feto contra patógenos durante a gravidez, e após o nascimento, durante a lactação. Este equilíbrio fino de tolerância e imunidade, junto com alterações fisiológicas e hormonais, contribui para o aumento da suscetibilidade a infecções específicas na gravidez, incluindo a COVID-19.

Se essas mudanças, também tornam as mulheres grávidas menos responsivas à vacinação, ou induzem respostas imunes alteradas à vacinação, ainda não está completamente esclarecido. Para definir as mudanças potenciais na resposta à vacina durante a gravidez e a lactação, foi realizado um sequenciamento profundo da resposta humoral à vacina em um grupo de mulheres grávidas e lactantes, e controles pareados por idade, em mulheres não grávidas. Os títulos específicos da vacina foram comparáveis ​​entre mulheres grávidas, mulheres lactantes e controles não grávidas. No entanto, as funções de ligação ao receptor Fc (FcR) e efetoras de anticorpos, foram induzidas com cinética retardada em mulheres grávidas e lactantes, em comparação com mulheres não grávidas, após a primeira dose da vacina, que se normalizou após a segunda dose. O reforço da vacina resultou em altos títulos de ligação ao FcR no leite materno.

Esses dados sugerem, que a gravidez promove resistência à geração de anticorpos pró-inflamatórios, e indica que há uma necessidade crítica de seguir os cronogramas de estímulo inicial nesta população vulnerável, para garantir que a imunidade total seja alcançada.

INTRODUÇÃO

As mulheres grávidas, apresentam aumento da gravidade e morbidade da doença após infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2). No entanto, mulheres grávidas e lactantes, foram deixadas de fora dos ensaios iniciais de vacinas contra a COVID-19, devido a maiores preocupações com a segurança. Dado que as mulheres grávidas são vulneráveis ​​à COVID-19 grave, é importante compreender a resposta imunológica à vacinação em mulheres grávidas e lactantes. Compreender como a gravidez e a lactação afetam as respostas à vacinação e a transferência de anticorpos para bebês, oferece oportunidades críticas para orientar as recomendações para essa população.

Mulheres grávidas e lactantes, são rotineiramente encorajadas a receber vacinas contra influenza e coqueluche. Os dados crescentes apontam para respostas de anticorpos induzidas por vacina atenuadas em mulheres grávidas, marcadas por um aumento mais baixo nos títulos de anticorpos, respostas de anticorpos neutralizantes mais baixas, e respostas imunes de células T reduzidas, em comparação com mulheres não grávidas.

Dada a morbidade substancial associada à infecção por influenza em mulheres grávidas anualmente, a vacinação contra influenza é recomendada durante a gestação, enquanto a vacinação contra coqueluche é recomendada no final do segundo e início do terceiro trimestre, para facilitar a transferência máxima de anticorpos, e proteger o neonato em desenvolvimento.

No entanto, como a maioria das mulheres foi exposta ou previamente imunizada contra esses patógenos, essas vacinas aumentam amplamente a imunidade, em vez de iniciar uma resposta imunológica de novo. Assim, se os mesmos princípios para transferência de anticorpos, se aplicarão a plataformas de vacinas adicionais usadas contra SARS-CoV-2, bem como a um novo antígeno (proteína spike SARS-CoV-2), ainda não está claro. Além disso, não se sabe se os perfis imunológicos induzidos pela vacina, irão variar durante a gravidez e a lactação, impactando o trânsito de anticorpos pela placenta ou para o leite materno. Essa compreensão pode fornecer informações cruciais para orientar a administração ideal da vacina, para mulheres e seus bebês.

As duas primeiras vacinas, aprovadas para autorização de uso de emergência (AUE), pela Food and Drug Administration (FDA), usam o mRNA para induzir uma resposta imunológica contra a proteína spike SARS-CoV-2. Vinculado à proteção altamente eficaz contra a doença COVID-19 grave, em populações não grávidas, ambas as plataformas de mRNA levam claramente à indução de imunidade robusta em homens e mulheres não grávidas, em todos os grupos etários. Além disso, dados emergentes sugerem, que as vacinas de mRNA também induzem títulos de anticorpos comparáveis ​​e neutralização em mulheres grávidas e lactantes, associados à transferência de anticorpos para recém-nascidos. O desenvolvimento de múltiplas plataformas de vacinas, juntamente com a disponibilidade de tecnologias de perfis de anticorpos de alta dimensão, possibilita a oportunidade sem precedentes de dissecar a resposta imune induzida por vacina de mRNA nesta população vulnerável.

Além do papel dos anticorpos na ligação e neutralização, os anticorpos contribuem para a proteção contra a doença COVID-19, por meio de sua capacidade de recrutar a resposta imune inata com seu domínio Fc. As funções Fc da resposta imune humoral, desempenham um papel crítico na resolução da COVID-19, e estão associadas à proteção contra a infecção após a vacinação, desempenhando um papel crítico na transferência de anticorpos através da placenta, e também pode influenciar a transferência para o leite materno.

Embora estudos anteriores tenham mostrado que as vacinas de mRNA são imunogênicas em mulheres grávidas e lactantes, nenhum estudo caracterizou o perfil Fc de anticorpos induzidos pela vacina de mRNA, em mulheres grávidas e lactantes. Para definir características qualitativas da resposta imune humoral induzida por vacina durante a gravidez e no início da vida, foi traçado o perfil da resposta imune humoral após a vacinação de mRNA em mulheres grávidas, lactantes ou não grávidas, que receberam as vacinas BNT162b2 (Pfizer) ou mRNA-1273 (Moderna). Os dados apontam para diferenças nos perfis de anticorpos induzidos pela vacina entre mulheres grávidas, lactantes e não grávidas, que influenciam a abundância e a qualidade dos anticorpos para recém-nascidos, argumentando sobre a necessidade de entender como o momento da administração da vacina na gravidez afeta a resposta imune materna, e a transferência de anticorpos para neonatos.

RESULTADOS

A vacinação induz respostas distintas de anticorpos em mulheres grávidas, lactantes e não grávidas. Duas vacinas de mRNA foram as primeiras vacinas aprovadas para AUE, mostrando cerca de 95% de proteção contra COVID-19 grave. Dados emergentes começaram a ilustrar a robusta imunogenicidade dessas vacinas em mulheres grávidas e lactantes, na ausência de reatogenicidade aumentada. No entanto, se o perfil imunológico humoral geral diverge em mulheres grávidas ou lactantes, e se esses perfis afetam a transferência para recém-nascidos, ainda não está totalmente esclarecido.

Portanto, foi caracterizada a resposta imune humoral SARS-CoV-2 em uma coorte de 84 grávidas, 31 lactantes e 16 não grávidas controles, pareados por idade, vacinados com BNT162b2 ou mRNA-1273, e cuja resposta de isotipo de anticorpo foi previamente estudada em laboratório. Os indivíduos foram amostrados após a primeira vacinação (pós-primeira dose, no momento da segunda dose) ou após a segunda vacinação (pós-reforço, 2 a 5,5 semanas após a 2ª dose). Um subconjunto de indivíduos foi amostrado após ambos os momentos.

No momento pós-prime (3 a 4 semanas após a primeira imunização), diferenças claras foram observadas entre as respostas de anticorpos séricos de mulheres grávidas/lactantes e não grávidas. A maioria das diferenças observadas nas amostras coletadas, após a primeira dose da vacina, está relacionada a títulos mais baixos de anticorpos (componente principal 1, PC1), e capacidade de ligação ao FcR (componente principal 2, PC2), entre mulheres grávidas e lactantes, em comparação com mulheres não grávidas. Em amostras coletadas 2 a 5,5 semanas após a vacinação de reforço (pós-reforço), houve uma diminuição na separação entre mulheres grávidas ou lactantes, e não grávidas. Embora algumas diferenças tenham persistido, as diferenças foram quase exclusivamente ligadas a uma maior ligação ao FcR em mulheres não grávidas.

Para entender melhor a diferença nas características individuais de anticorpos em mulheres grávidas, lactantes e não grávidas, foi traçada a classificação percentual média de cada característica específica de proteína de pico, medida nos pontos de tempo pós-primárias e pós-reforço. No momento pós-prime, mulheres não grávidas tiveram respostas de subclasse de IgG mais altas, funções de anticorpos mais altas, e maior ligação a FcR, em comparação com mulheres grávidas e lactantes. Neste ponto, mulheres grávidas e lactantes tinham respostas de anticorpos semelhantes.

Curiosamente, em amostras coletadas após a vacinação de reforço, as mulheres em lactação aumentaram sua resposta de anticorpos de forma mais eficaz, do que as mulheres grávidas, marcada por títulos de IgG mais elevados. Além disso, as mulheres em lactação, exibiram maior atividade das células natural killer (NK) do que as mulheres grávidas, com base na porcentagem de células CD107a +, um marcador de degranulação e na porcentagem de células da proteína inflamatória macrofágica (MIP) -1β +, uma quimiocina produzida por células NK ativadas. Isso sugere que mulheres que amamentam, respondem qualitativamente diferentes à segunda dose da vacina em comparação com mulheres grávidas. Depois de receber uma dose de vacina de reforço, a resposta da vacina em mulheres lactantes foi semelhante à das mulheres não grávidas, embora as mulheres lactantes tenham menor ligação ao FcR, em comparação com as não grávidas.

Esses perfis de ligação de FcR mais elevados em mulheres não grávidas e lactantes, foram associados a coordenação aprimorada nas respostas imunes humorais, em comparação com mulheres grávidas, as últimas mostrando coordenação mais esparsa na resposta imune humoral induzida pela vacina. No geral, esses dados apontam para deficiências na capacidade das mulheres grávidas de gerar anticorpos funcionais, mas não totais, com reforço em comparação com mulheres lactantes. Além disso, esses dados sugerem que mulheres grávidas e lactantes, apresentam potenciais alterações iniciais nas respostas imunológicas induzidas por vacina, que melhoram após uma vacina de reforço.

Os perfis de anticorpos diferem entre o soro materno e o sangue do cordão umbilical. Estudos anteriores focados na vacinação contra coqueluche, apontaram para a transferência seletiva e ativa de anticorpos altamente funcionais através da placenta, marcada pela transferência seletiva específica de anticorpos de ligação a FcγR3a. No entanto, estudos mais recentes de infecção por SARS-CoV-2 na gravidez, observaram transferência comprometida com infecção no terceiro trimestre, ligada à transferência de anticorpos reduzida (taxa de transferência < 1), mas mantendo um viés de seleção com base na ligação a FcγR3a.

Para começar a entender os perfis gerais de anticorpos que são transferidos de gestantes para bebês, foi traçado o perfil das respostas imunes humorais em 8 díades maternas: sangue do cordão umbilical. A mediana de dias desde o início até o parto nessas 8 mulheres foi de 37 dias. No geral, foram observados títulos mais elevados de anticorpos no sangue materno em comparação com o sangue do cordão umbilical.

Por outro lado, nenhuma perda de transferência de anticorpos ativadores de células NK foi observada para anticorpos específicos da hemaglutinina (HA) da gripe na mesma mãe: pares de cordões, sugerindo que a transferência reduzida de anticorpos específicos da proteína spike, pode não ser atribuível às mudanças induzidas pela vacina na atividade placentária. Em vez disso, a diminuição da transferência específica da proteína de pico, pode estar ligada ao tempo desde a vacinação, sugerindo que a vacinação próxima ao momento do nascimento, pode simplesmente não permitir a transferência eficaz da maioria das subpopulações de anticorpos funcionais.

Em seguida, objetivou-se determinar se a transferência da placenta foi estritamente governada por quantidades totais de anticorpos, ou com base nas características específicas da resposta imune humoral induzida pela vacina. Os perfis Fc no sangue materno e do cordão foram completamente distintos, com esperados títulos globais de anticorpos mais elevados no sangue materno, uma vez que a vacina só foi administrada nestas díades no terceiro trimestre. No entanto, apesar dos títulos mais baixos de anticorpos no cordão, a ligação de FcγR3a específica do domínio de ligação ao receptor, foi enriquecida no cordão. Assim, semelhante à peneira de transferência observada anteriormente, mesmo em baixas taxas de transferência de anticorpos, a placenta seleciona anticorpos induzidos por vacina funcionalmente aprimorados de ligação a FcγR3a.

A transferência ideal de anticorpos induzida por vacina para o leite materno requer reforço. Além da transferência placentária, a transferência de anticorpos pode continuar a ocorrer após o nascimento por meio do leite materno. A imunidade vacinal muda com o tempo em mulheres lactantes imunizadas, mas como isso influencia a transferência de anticorpos para o bebê, não é completamente compreendido. Coletivamente, esses dados enfatizam que, embora a mama claramente enriqueça a entrega de IgM e IgA ao leite materno, a vacinação parece aumentar o trânsito de IgG altamente funcional para o leite, que é provavelmente a chave para a imunidade antiviral contra patógenos virais.

As vacinações com a Moderna e a Pfizer induzem respostas diferenciais de anticorpos em mulheres grávidas e lactantes. Além disso, para compreender melhor a base funcional para essas diferenças, foi examinada a coordenação funcional da resposta imune humoral induzida por cada vacina nas três populações de mulheres. Observou-se que a vacinação da Moderna resultou em uma coordenação mais focada na resposta imune humoral, centrada em uma alta resposta de IgG1/IgG3 com ligação de FcR robusta e coordenação funcional. Por outro lado, as mulheres que receberam a Pfizer geraram uma resposta imune coordenada mais ampla, incluindo respostas de IgG2 e IgM, e a exclusão de fagocitose de monócitos (ADCP), sugerindo potencialmente um perfil de coordenação imunológica humoral geral mais difuso.

DISCUSSÃO

Ambas as vacinas contra a COVID-19 de mRNA aprovadas com AUE, têm se mostrado seguras e altamente imunogênicas em populações não grávidas, e dados emergentes sugerem que as vacinas são imunogênicas e similarmente reatogênicas, em mulheres grávidas e lactantes.

No entanto, a gravidez e a lactação representam estados imunológicos distintos, que foram previamente associados à redução da imunogenicidade. Se este estado imune único está associado à evolução de perfis imunes humorais distintos após a vacinação, permanece incompletamente compreendido.

Usando a sorologia de sistemas, observaram-se mudanças na magnitude, cinética e qualidade dos perfis funcionais dos anticorpos induzidos pela vacina. Além disso, encontraram-se diferenças no perfil geral de anticorpos entre as mulheres que receberam mRNA-1273 e BNT162b2. Essas descobertas apontam coletivamente para uma janela estendida de vulnerabilidade na gravidez e lactação após a vacinação, exigindo reforço oportuno para alcançar anticorpos maduros totalmente funcionais para proteger a gestante e sua prole.

A gravidez representa um equilíbrio imunológico delicado, que tem sido associado a vulnerabilidades aumentadas à infecção em mulheres grávidas, que apresentam infecção mais grave por influenza e por SARS-CoV-2. Essa vulnerabilidade tem sido associada à imunidade pró-inflamatória atenuada, em vez de bloqueada, com capacidade de resposta reduzida à vacinação. Além das medidas quantitativas das mudanças associadas à gravidez, pouco se sabe sobre as mudanças funcionais qualitativas na resposta humoral induzida pela vacina, durante a gravidez.

Aqui, observou-se um atraso na evolução da ligação de FcR e respostas de anticorpos funcionais em mulheres grávidas e lactantes, após a vacinação inicial contra um patógeno de novo. Por outro lado, observaram-se anticorpos funcionais mais elevados para a atividade das células NK e fagocitose de neutrófilos, em mulheres lactantes em comparação com mulheres grávidas e não grávidas, após o reforço. Esses dados apontam para perfis de resposta distintos em cada um desses estados imunológicos, levantando a possibilidade de que as vacinas podem conduzir a diferentes perfis funcionais de anticorpos, programados evolutivamente, para maximizar a proteção para a díade mãe-bebê naquele estado imunológico único.

Dada a baixa capacidade de resposta à vacinação após a primeira imunização, esses dados também destacam a importância crítica de se aderir ao reforço da vacinação nessa população, para otimizar a imunidade em mulheres grávidas e lactantes. Além disso, as mulheres grávidas neste estudo, foram imunizadas durante todos os trimestres da gravidez. Dadas as mudanças imunológicas que ocorrem durante o curso da gravidez, estudos adicionais devem ter como objetivo compreender como a cinética geral (pós-primer e pós-reforço), a qualidade e a magnitude da responsividade imunológica à vacinação, variam ao longo da gestação.

A vacinação durante a gravidez aumenta a proteção passiva transferida aos recém-nascidos, que estão sob risco aumentado de doença grave após infecção, devido ao seu sistema imunológico imaturo. Embora poucos recém-nascidos tenham sido infectados com SARS-CoV-2, aqueles que foram infectados, tiveram resultados mais graves do que crianças mais velhas. No caso de infecção natural, foi observada uma baixa transferência placentária de anticorpos em mulheres infectadas no terceiro trimestre, particularmente pronunciada em mães com feto masculino, mas essas taxas de transferência aumentam para uma taxa de transferência esperada acima de 1, em mulheres infectadas no início da gravidez.

Da mesma forma, as mulheres em no estudo que deram à luz foram todas imunizadas no terceiro trimestre, e tiveram taxas de transferência abaixo de um, provavelmente reflexo da proximidade da vacinação ao parto. De acordo com isso, um estudo anterior mostrou que a transferência de IgG específico para SARS-CoV-2 através da placenta, aumentou com o tempo desde a vacinação, e reflete os dados anteriores observados na infecção.

À medida que mais mulheres forem vacinadas no segundo trimestre e no início do parto, será importante determinar se as vacinas contra a COVID-19, que induzem respostas imunológicas a um patógeno nunca antes visto por seus sistemas imunológicos, podem exigir a administração ainda mais cedo na gravidez, do que vacinas que evocam respostas de memória para oferecer imunidade ideal ao recém-nascido. Além dos anticorpos transferidos através da placenta, os anticorpos transferidos através do leite materno, demonstraram desempenhar um papel na proteção contra infecções respiratórias durante a infância.

Curiosamente, os anticorpos do leite materno são altamente dependentes da segunda dose da vacina para aumentar a transferência de anticorpos funcionais de ligação ao FcR. Trabalhos anteriores mostraram que os anticorpos IgG no leite materno podem fornecer proteção contra infecções virais no início da vida. A definição do mecanismo que impulsiona a transferência de anticorpos IgG para o leite materno, pode estabelecer a base para o desenvolvimento de vacinas da próxima geração, capazes de fornecer proteção global para bebês após o nascimento.

Apesar da cinética retardada e das respostas funcionais de anticorpos em mulheres grávidas e não grávidas, mulheres grávidas e lactantes, geraram respostas imunes distintas quando foram vacinadas com a Moderna em comparação com a Pfizer. Esses perfis diferenciais foram acompanhados por uma resposta imune humoral coordenada mais restritiva em mulheres vacinadas com a Moderna, em comparação com mulheres que receberam a Pfizer. Se isso está relacionado a diferenças na dose, os portadores de lipídios ou a janela de dosagem (4 versus 3 semanas) permanece obscuro.

A semana extra antes do reforço pode fornecer o tempo necessário para a resposta imune humoral amadurecer, resultando em perfis de anticorpos mais funcionais. Se a vantagem funcional descrita aqui no perfil imunológico humoral gerado pela Moderna resulta em proteção clínica melhorada contra COVID-19 permanece para ser determinado. Criticamente, a dosagem ideal e os intervalos, podem variar entre as populações e devem ser baseados em dados empíricos, defendendo fortemente a importância da pesquisa em gravidez e lactação, para proteger esta população vulnerável que muitas vezes é negligenciada durante o desenvolvimento da vacina. Dadas as diferenças observadas na eficácia no mundo real entre as vacinas da Moderna e da Pfizer, demonstrando eficácia de 76% e 42% contra a variante de preocupação Delta, o impacto dos diferentes perfis Fc observados aqui, pode ajudar a explicar esta observação, e fornecer uma visão crítica sobre correlatos de imunidade para populações grávidas e não grávidas.

Existem várias limitações para este estudo. Em primeiro lugar, como essas amostras foram coletadas durante os primeiros meses após a AUE para ambas as vacinas, este estudo incluiu apenas profissionais de saúde de uma única cidade, evitando a capacidade de dissecar as diferenças na resposta à vacina em vários dados demográficos. Além disso, apenas as mulheres que foram vacinadas no terceiro trimestre deram à luz a tempo, para se estudar o sangue de seus cordões umbilicais, limitando a capacidade de entender as oportunidades de alavancar as diferenças de transferência entre as vacinas COVID-19 durante a gestação.

Outra limitação é que algumas das amostras de sangue materno não foram coletadas no momento do parto; assim, as diferenças observadas entre as amostras de sangue materno e do cordão umbilical podem ser influenciadas, em parte pelo tempo desde a vacinação. Além disso, embora tenha havido alguma variabilidade na amostragem pós-reforço entre os indivíduos, o tempo médio desde o reforço até a coleta, foi semelhante em mulheres grávidas, lactantes e não grávidas, oferecendo uma oportunidade de comparar os perfis entre os grupos. Esta diferença no momento da coleta de amostras após a vacinação de reforço pode ser responsável por algumas diferenças observadas entre as três populações nas vacinas. Um subconjunto da população foi coletado apenas nos momentos pós-prime ou pós-reforço, devido a preocupações com a frequência de visitas ao hospital entre algumas mulheres grávidas.

No entanto, estudos futuros capazes de amostrar um número maior de mulheres grávidas vacinadas durante os trimestres e após o nascimento, oferecerão uma oportunidade sem paralelo para dissecar a imunologia única da gravidez, e definir estratégias adicionais para desenvolver vacinas destinadas a alavancar especificamente a biologia única da gravidez em cada etapa e na lactação, com o objetivo de proteger totalmente as mulheres grávidas contra COVID-19 e outros patógenos respiratórios no futuro.

No geral, os dados demonstraram que, embora os títulos de anticorpos sejam semelhantes, mulheres grávidas e lactantes respondem à vacinação de maneiras qualitativa e cineticamente distintas, em comparação com mulheres não grávidas.

Embora este estudo tenha traçado o perfil de respostas em mulheres vacinadas posteriormente na gravidez, esses dados apontam para a importância de traçar o perfil das mulheres que receberam vacinas COVID-19 durante a gravidez, para começar a entender como plataformas, vacinas, populações e horários distintos, afetam a qualidade e a quantidade da imunidade induzido através da mãe: díade fetal.

Coletivamente, esses dados destacam a importância de definir a imunologia da gravidez, para desenvolver recomendações baseadas em evidências para recomendações de vacinas, e para ajudar a inspirar o desenvolvimento de vacinas e terapêuticas, que podem atuar de forma mais eficaz para esta população única onde as respostas imunológicas ideais são necessárias para proteger mãe e feto.

Referente ao artigo publicado na Science

Autor: 
Dr. Dylvardo Costa Lima
Pneumologista, CREMEC 3886 RQE 8927
E-mail: dylvardofilho@hotmail.com

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